Come valutare l’efficacia e la sicurezza della terapia con GH

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Come valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia con GH

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’ormone della crescita ricombinante (rhGH) è stato introdotto nella pratica clinica più di 40 anni fa, sostituendo il GH derivato dall’ipofisi di cadavere. Nel tempo il rhGH è stato soggetto a stretto monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza sia a breve sia a lungo termine. Nel 2001 la GH Research Society ha definito il rhGH “sicuro per le indicazioni approvate” e tale esito è stato confermato dalla stessa società nel 2016. La sorveglianza sulla sicurezza a lungo termine è tutt’ora in corso, in particolare sull’impatto del rischio tumorale e sull’omeostasi del glucosio. In Italia l’Istituto Superiore di Sanità è preposto alla sorveglianza e raccolta di eventuali eventi avversi in corso di terapia, in collaborazione con le Commissioni Regionali identificate dalle singole Regioni.

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Definizione di efficacia terapeutica

La terapia con GH ha come obiettivo principale l’accelerazione della crescita staturale del bambino, facendogli acquisire una statura il più possibile vicina a quella dei coetanei e adeguata al suo bersaglio genetico. A questi aspetti auxologici si aggiungono gli effetti metabolici dell’ormone della crescita, che agisce migliorando la composizione corporea, la mineralizzazione ossea, la funzione cardiovascolare e complessivamente la qualità di vita.

L’efficacia terapeutica sulla crescita staturale del rhGH è influenzata da più variabili tra cui l’indicazione al trattamento, un’eventuale sindrome sottostante, il picco massimo di GH al test provocatorio, l’altezza dei genitori, l’età e l’altezza all’inizio della terapia e la durata del trattamento con GH. Un’età più giovane, un grave deficit di GH, un maggior ritardo dell’età ossea e lo stato prepubere sono fattori predittivi di esito staturale favorevole. Infine, il parametro che più si associa a un’adeguata risposta terapeutica è la velocità di crescita del primo anno di terapia.

Non vi sono criteri predefiniti univoci per indicare una buona risposta durante il primo anno di terapia; la maggior parte degli autori indica come target clinici i seguenti:

  • un incremento staturale di almeno 0,5 DS;
  • un aumento della velocità di crescita di almeno 3 cm/anno o 1 DS:
  • una velocità di crescita raddoppiata rispetto alla velocità pre-trattamento.

Durante il secondo anno di terapia la crescita di recupero continua, ma in misura minore rispetto al primo anno, e la velocità di crescita risulterà normale per età e al di sopra del 25° percentile.

Nel corso del follow-up il dosaggio terapeutico del GH sarà da adeguare all’incremento del peso corporeo, alla velocità di crescita e al monitoraggio dell’assetto metabolico. Principale indicatore nell’adeguamento terapeutico è il dosaggio dell’IGF-1, i cui valori dovrebbero essere mantenuti ai livelli medio-alti della normalità, evitando valori al di sopra delle 2 DS. È importante considerare il valore di riferimento in base all’età, al sesso e allo stadio puberale, essendo ben nota la variazione della concentrazione sierica nelle varie fasce d’età. Se la concentrazione di IGF-1 si colloca nella fascia bassa, dopo aver escluso una scarsa aderenza, è giustificato aumentare la dose nell’ambito del range terapeutico.

Definizione e gestione della risposta subottimale a rhGH

Una risposta inadeguata della crescita staturale nel primo anno dall’avvio della terapia con rhGH o nel corso del follow-up è sempre da indagare. Il primo aspetto da verificare con la famiglia è l’adesione terapeutica e la tecnica di iniezione, spesso alla base di una ridotta efficacia. Devono essere escluse inoltre altre cause di ritardo di crescita, come l’insorgenza di scoliosi, l’esordio di malattie croniche (in particolare celiachia e malattia infiammatoria intestinale), un’alimentazione inadeguata, lo slatentizzarsi di un ipotiroidismo o iposurennalismo centrale.

Bassi livelli di IGF-1 possono orientare verso una inadeguata aderenza al trattamento o verso il sospetto di resistenza al GH o al IGF-1. In rari casi di delezioni del gene codificante il GH, deve essere valutata la presenza di anticorpi neutralizzanti anti-rhGH. È da ricordare che i soggetti che hanno ricevuto radioterapia spinale possono presentare una risposta staturale ridotta e sproporzionata per inadeguata crescita del tronco.

Una volta escluse altre cause responsabili dei bassi livelli di IGF-1, la dose di rhGH può essere aumentata, con successivo controllo della risposta dei valori di IGF-1 e della crescita staturale.

In caso di persistenza di scarsa risposta clinica il rhGH dovrebbe essere interrotto.

Sicurezza del rhGH ed effetti collaterali

Per quanto riguarda la sicurezza, gli effetti indesiderati sono rari in età pediatrica.

  • Rischio neoplastico
    • Tumore primario: sebbene l’IGF-1 sia un fattore proliferativo, i dati disponibili escludono sia nella popolazione pediatrica sia in quella adulta un aumentato rischio di tumori primari nei pazienti in terapia.
    • Tumori secondari: i dati disponibili escludono in età pediatrica un aumento del rischio di recidiva di cancro primario o un maggior rischio di neoplasie secondarie nei soggetti trattati con GH. Le linee guida suggeriscono di attendere 12 mesi dal completamento della terapia antineoplastica prima vi avviare la terapia con GH, il timing però deve essere valutato anche in base alla gravità della crescita inadeguata. Mancano dati definitivi di sicurezza per i pazienti ad alto rischio intrinseco neoplastico, come pazienti con neurofibromatosi 1, anemia di Fanconi o sindrome di Down; in tali pazienti la decisione di iniziare la terapia dovrebbe essere valutata caso per caso e discussa con la famiglia.
  • Rischio cardiovascolare
    • I marcatori di rischio cardiovascolare sono tipicamente aumentati nei bambini e negli adulti con deficit di GH (GHD) e tendono a migliorare con la somministrazione di GH. È stato infatti dimostrato che il GH riduce il colesterolo LDL e sembra possa aumentare il colesterolo HDL e ridurre lo spessore intimale carotideo; tuttavia, non è stato chiaramente dimostrato che la terapia sostitutiva con GH riduca il tasso di eventi cardiovascolari.
    • La pressione arteriosa non viene alterata negativamente dalla terapia con GH, si è anzi assistito a una modesta riduzione della pressione diastolica dopo l’introduzione della terapia nei bambini SGA per lunghezza e negli adulti con GHD.
  • Rischio metabolico: il GH e l’IGF-1 modulano la sensibilità all’insulina in concomitanza all’influenza di numerosi fattori come età, composizione corporea e durata della terapia. La resistenza insulinica solitamente correla ad alti valori di IGF-1. L’incidenza di intolleranza glucidica o diabete mellito di tipo 2 durante il trattamento con GH è molto bassa, sebbene il rischio sia aumentato in alcune categorie, quali pazienti obesi, nati SGA o con sindrome di Turner. Un monitoraggio frequente di glicemia, insulina ed emoglobina glicata è dunque buona norma nella pratica clinica. Un paziente con diabete mellito e GHD può essere comunque trattato con GH a condizione che il controllo metabolico sia il più stretto possibile. In caso di riscontro di retinopatia diabetica proliferativa il trattamento con GH è invece controindicato.
  • Ipertensione endocranica: l’ipertensione endocranica benigna è un evento raro nei pazienti in terapia, con un’incidenza di circa 28 casi per 100.000 anni di trattamento, esso può verificarsi più frequentemente all’avvio della terapia o dopo un aumento di dosaggio. La diagnosi può essere difficile da confermare, l’assenza di papilledema non esclude infatti la diagnosi. La sintomatologia si caratterizza per cefalea, disturbi visivi, nausea e/o vomito, che si risolvono con l’interruzione temporanea del GH; la ripresa della terapia a dose minore, con successivo graduale incremento, è in genere ben tollerata e con rischio di recidiva molto basso.
  • Edema periferico: l’edema periferico è secondario a ritenzione di sodio e liquidi e può comparire nella fase precoce della terapia.
  • Lipodistrofia: è più frequente in caso di somministrazioni eseguite ripetutamente nella stessa sede, è importante quindi illustrare adeguatamente l’importanza di ruotare giornalmente le sedi di iniezione al fine di evitare tale insorgenza
  • Artralgie, mialgie, parestesie: la comparsa di dolori muscoloscheletrici dall’avvio della terapia può essere correlata a una maggiore velocità di crescita e ha le tipiche caratteristiche del dolore da crescita. In caso di parestesie alle mani è da escludere una sindrome del tunnel carpale, tipica dell’età adulta ed eccezionale in età pediatrica.
  • Scoliosi: la scoliosi può essere slatentizzata o peggiorata dall’avvio della terapia con GH, per un’accelerata crescita staturale. L’esame clinico della colonna vertebrale deve essere effettuato quindi prima dell’inizio della terapia e a ogni visita di follow-up. Anche in presenza di scoliosi, la terapia con GH può essere iniziata o continuata, con adeguato follow-up fisiatrico.
  • Epifisiolisi della testa del femore: raro effetto collaterale con incidenza di circa 73 casi per 100-000 anni di trattamento; tale evento è dovuto sia all’accelerazione della crescita che a una condizione predisponente sottostante. Il paziente con sintomi suggestivi come dolore all’anca e/o cambiamenti nell’andatura deve essere quindi attentamente indagato.
  • Apnea ostruttiva del sonno: il GH può stimolare la crescita adenotonsillare e quindi esacerbare un quadro di apnea ostruttiva nel sonno, in particolare in pazienti obesi e con sindrome di Prader-Willi. La polisonnografia prima dell’inizio della terapia e il monitoraggio durante il trattamento sono pertanto raccomandati in tali pazienti.
  • Pancreatite: tale diagnosi è un evento collaterale estremamente raro e con correlazione causale poco chiara, ma tuttavia riportato in letteratura; nel paziente in terapia con GH che presenta dolore addominale la pancreatite deve essere esclusa in prima istanza.
  • Alterazioni della funzionalità surrenalica: il GH aumenta la conversione tissutale del cortisolo attivo in cortisone inattivo, pertanto l’inizio della terapia con GH in pazienti con deficit subclinico dell’ormone adrenocorticotropo può indurre un’insufficienza surrenalica sintomatica che richiede una terapia sostitutiva, mentre nei pazienti già in terapia corticosteroidea può essere necessario un aggiustamento della dose.
  • Alterazioni della funzionalità tiroidea: il GH aumenta la conversione periferica della tiroxina in triiodotironina, l’inizio della sostituzione del GH può quindi smascherare un ipotiroidismo centrale preesistente. La funzione tiroidea deve pertanto essere monitorata all’inizio del trattamento con GH e dopo l’aumento della dose. Nei pazienti con fattori di rischio per ipopituitarismo (per esempio per irradiazione, mutazione genetica o difetti della linea mediana) tutti gli assi ipofisari devono essere valutati regolarmente. Per i bambini con GHD idiopatica isolata invece non è richiesta una valutazione di routine, salvo variazioni cliniche suggestive.

Monitoraggio del paziente in terapia con GH

Il protocollo condiviso della Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP) prevede per il monitoraggio dell’efficacia e della sicurezza nel paziente in terapia con GH i seguenti controlli:

  • monitoraggio clinico ogni 6 mesi con valutazione della crescita staturoponderale in termini di deviazioni standard e velocità di crescita (cm/anno), valutazione della progressione puberale ed esame obiettivo completo;
  • monitoraggio dell’IGF-1 ogni 6 mesi: durante la terapia i valori devono essere mantenuti entro le 2 DS, se il valore di IGF-1 si colloca nella fascia bassa è giustificato un aumento della dose di GH nell’ambito del range terapeutico così come è indicata una riduzione del dosaggio in caso di IGF-1 al di sopra dei valori di norma per età e sesso;
  • monitoraggio del metabolismo glucidico con glicemia, insulina ed emoglobina glicata; in caso di glicemia a digiuno alterata è indicato un test da carico di glucosio;
  • profilo lipidico annuale;
  • nei casi di deficit ipofisario multiplo o sospetto (pazienti sottoposti a pregressa radioterapia/condizioni genetiche specifiche/difetti della linea mediana), controllare regolarmente la funzionalità surrenalica e tiroidea, in adolescenza monitorare lo sviluppo puberale e in caso di ritardo puberale effettuare LHRH test. Nei deficit di GH isolati, nel primo anno di terapia, è comunque sempre consigliabile ricontrollare le restanti tropine, in quanto con l’inizio della terapia possono slatentizzarsi ulteriori deficit ipofisari;
  • età ossea da eseguire annualmente per valutare la progressione della maturazione ossea e per rivalutare la previsione dell’altezza definitiva.

Bibliografia di riferimento

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  • Boscherini B, Scirè G, Galeazzi D. Prontuario di terapia per il pediatra endocrinologo. Carocci, 2017.
  • Collett-Solberg PF, Ambler G, Backeljauw PF, et al. Diagnosis, Genetics, and Therapy of Short Stature in Children: A Growth Hormone Research Society International Perspective. Horm Res Paediatr 2019;92(1):1-14.
  • Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al.; Drug and Therapeutics Committee and Ethics Committee of the Pediatric Endocrine Society. Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr 2016;86(6):361-97.
  • Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica (SIEDP). Percorso diagnostico terapeutico assistenziale Deficit di ormone della crescita in età evolutiva, 2017.
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