Ciliopatie in endocrinologia pediatrica

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Ciliopatie in endocrinologia pediatrica

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Le ciliopatie sono un gruppo eterogeneo di patologie, geneticamente ereditate, che coinvolgono numerosi organi e sistemi. In totale sono stati identificati più di 180 geni che, se mutati, compromettono la struttura e la funzionalità di singoli e microscopici organelli: le cilia [1,2].

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Le due sottocategorie principali, vale a dire le ciliopatie mobili e le ciliopatie primarie (o immobili), implicano entrambe l’alterazione del cilio e condividono anche alcuni geni [3-5]. Tuttavia, clinicamente appaiono in maniera differente: mentre le ciliopatie mobili (discinesia ciliare primitiva e sindrome di Kartagener) sono caratterizzate da alterazioni polmonari, infertilità e situs inversus [6], le ciliopatie primarie comprendono un’ampia classe di patologie, che spaziano dai disturbi organo-specifici alle sindromi pleiotropiche con coinvolgimento multiorgano. Questi distinti fenotipi possono essere meglio chiariti attraverso le differenze strutturali e funzionali tra le cilia primarie e quelle mobili [7].

Cilia: struttura e funzioni

Le cilia sono organelli presenti sulla superficie della maggior parte delle cellule, necessarie per lo svolgimento delle funzioni vitali dei vari organi. Inoltre, durante lo sviluppo embrionale, le cilia svolgono un ruolo cruciale nella migrazione e nel differenziamento cellulare.

Tali organelli sono generalmente suddivisi in cilia mobili, concentrate nelle vie respiratorie, nell’orecchio medio, nelle tube di Falloppio, nei dotti deferenti del testicolo e nei ventricoli cerebrali [8], e in cilia non mobili, o cilio primario, unico organello che agisce come antenna sensoriale, localizzato sulla superficie apicale di quasi tutti i tipi cellulari con alcune eccezioni (linfociti, granulociti ed epatociti) [9].

Entrambi i tipi di cilia sono strutturalmente composti da un corpo centrale di microtubuli, detto assonema, circondato dalla membrana ciliare, in continuità con quella plasmatica. Alla base di questa struttura, un centriolo specializzato, definito corpo basale, collega il cilio alla cellula [10]. L’assonema del cilio primario è costituito da 9 coppie di microtubuli esterni (9+0), mentre le cilia mobili possiedono una coppia interna aggiuntiva di microtubuli, con struttura (9+2), e una struttura accessoria necessaria per la motilità, composta da bracci di dineina disposti in maniera radiale [11].

Le cilia primarie sono essenziali per la crescita e differenziazione dei tessuti, come è evidente dai numerosi recettori di superficie presenti su queste strutture, tra cui il sonic hedgehog (SHH), il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) e il recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFR) [12]. Più di 25 recettori, infatti, sono stati identificati sulla membrana ciliare, attraverso i quali viene ricevuto e trasdotto un elevato numero di segnali extracellulari.

Vie di segnalazione correlate alle cilia primarie, particolarmente importanti, includono le seguenti: Wingless (Wnt), Hedgehog (Hh), recettore tirosin-chinasi (RTK), recettori accoppiati a proteine G (GPCR), Notch, fattore di crescita β- trasformante (TGF-β), bersaglio della rapamicina (mTOR) e della segnalazione di Salvador-Warts-Hippo (SWH).

La migrazione, la proliferazione, la differenziazione e l’apoptosi cellulare sono controllate dalla via del recettore-α del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGFRα) [13,14]. Lo sviluppo di numerose cellule e tessuti, inclusi i neuroni, gli oligodendrociti, gli astrociti, le cellule muscolari lisce, i fibroblasti cardiaci e le cellule ossee, si basa sulla segnalazione del PDGFα [15]. PDGFRα, legato alla membrana del cilio primario, regola la riorganizzazione del citoscheletro per guidare la migrazione direzionale dei fibroblasti nella guarigione delle ferite. Sono state recentemente descritte altre vie di segnalazione, tra cui EGFR, che svolge un ruolo importante nella meccanocezione e nella migrazione delle cellule epiteliali renali e delle cellule muscolari lisce delle vie aeree, e il recettore del fattore di crescita simile all’insulina (IGF), che è coinvolto nella differenziazione dei preadipociti [16].

Al contrario, l’assenza o l’accorciamento delle cilia primarie può interferire con il normale sviluppo cerebrale, con la connessione tra gli interneuroni, con il rilascio degli ormoni gonadotropici alle terminazioni nervose e con il potenziale sensoriale delle cellule [17].

Le cilia primarie regolano la via di trasduzione del TGF-β tramite l’attivazione di SMAD2/3 ed ERK1/2, mediante stimolazione del TGF. In questo modo vengono modulati vari processi cellulari, quali la differenziazione dei cardiomiociti, degli osteociti e dei miofibroblasti [18,19].

È stato, inoltre, dimostrato che il cilio primario è implicato nella regolazione della via di segnalazione mTOR, che svolge un ruolo fondamentale nel metabolismo e nella proliferazione cellulare. Regola la crescita cellulare, attraverso il soppressore tumorale Lkb1, la protein chinasi attivata da AMP e la follicolina. Nelle cilia primarie, la via mTOR è sovraregolata dalla policistina-1 e risulta, così, coinvolta nella formazione delle cisti [20,21].

Recentemente, è stato dimostrato come il segnale del fattore neurotrofico derivato dal cervello, coinvolto nello sviluppo neuronale, nella plasticità sinaptica, nella sazietà̀ e nel controllo del peso, sia collegato alla proteina BBS4 e al cilio primario [22].

Ciliopatie

Data la notevole complessità delle vie di segnalazione interconnesse nelle cilia, la funzione del cilio primario come hub cellulare sta divenendo sempre più importante. Il suo ruolo nella clinica è conseguente alle alterazioni funzionali o strutturali che comportano un’ampia categoria di anomalie, collettivamente definite come ciliopatie.

La prima ciliopatia descritta fu quella di Bardet-Biedl nel 2003 [23], sebbene questa malattia fosse nota fin dal 1866, quando Laurence e Moon [24] la descrissero con un corteo sintomatologico comprendente retinite pigmentosa, ritardo mentale, ipogonadismo, spasticità e paraplegia. Decenni dopo, un quadro fenotipico simile, costituito da obesità, distrofia retinica, polidattilia e problemi cognitivi con difficoltà di apprendimento, fu descritto da Bardet nel 1920 e da Biedl nel 1922 [25].

Clinica nelle ciliopatie primarie

Valutata la grande distribuzione delle cilia primarie in quasi tutti i tessuti e gli organi, la compromissione della loro struttura o funzione implica un ampio spettro di patologie.

Tabella 1


Sistema
Caratteristiche cliniche
CardiovascolareDifetti del setto atriale e/o ventricolare; cardiomiopatia dilatativa; cardiomiopatia ipertrofica e difetti valvolari
RespiratorioAnomalie respiratorie; insufficienza respiratoria; ipoplasia polmonare; atelettasia polmonare e fibrosi interstiziale
EndocrinoPanipopituitarismo; deficit dell’ormone della crescita; ipotiroidismo; diabete mellito e ipogonadismo
GenitaleIpoplasia genitale; micropene e genitali ambigui
PancreaticoDisgenesia pancreatica; fibrosi pancreatica e cisti pancreatiche  
UditivoIpoacusia neurosensoriale

Sindrome di Joubert (JBTS)

Le anomalie del cilio primario rivestono un complesso ruolo nello sviluppo di disordini endocrini. La sindrome di Joubert (JBTS) è contraddistinta da un gruppo clinicamente eterogeneo di disturbi, caratterizzati da ritardo dello sviluppo e da anomalie congenite multiple [26].

Le principali caratteristiche cliniche includono ipotonia, atassia, ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, aprassia oculomotoria, iperventilazione cronica e il segno radiologico dei denti molari (MTS), che è patognomico. Ulteriori reperti possibili sono la distrofia retinica, la nefronoftisi, la fibrosi epatica e la polidattilia (HLS) [27].

Tale sindrome è provocata dalla mutazione di geni che codificano per le proteine del cilio primario e/o del corpo basale e del centrosoma. Le mutazioni nelle strutture costituenti il cilio primario alterano la segnalazione delle vie di trasduzione del segnale di WNT, SHH e PDGF [28]. Risultano, pertanto, coinvolti più di 30 geni, ereditati con modalità autosomica recessiva [29].

Mutazioni bialleliche nel gene KIF7 e nel gene KIAA0556 sono state identificate in alcuni pazienti affetti da JBTS. Le mutazioni nel gene KIF7sono associate a diverse ciliopatie, con caratteristiche variabili, comprendenti l’idrocefalo letale, la polidattilia, il dismorfismo craniofacciale e le anomalie cerebrali [30,31]. KIF7codifica per un membro di una famiglia di 14 proteine associate alla chinesina, localizzate dalla base alla punta del cilio, regolandone la struttura, la lunghezza, e il trasporto [28].

Le mutazioni bialleliche nel gene KIAA0556 sono invece rare. Sono stati eseguiti studisu 4 famiglieche hanno documentato mutazioni troncanti e bialleliche in questo gene. Il quadro clinico presentava oltre alle malformazioni cerebrali, anche anomalie dell’ipofisi (sindrome di Joubert tipo 26) [32-35].

La prima famiglia è stata descritta da Sanders et al. [32]. I membri affetti avevano una variante inattiva omozigote del gene, con un fenotipo contraddistinto da ritardo dello sviluppo globale, ipotonia variabile, tachipnea transitoria, ipoplasia cerebellare e segno del dente molare. Due su tre soggetti affetti presentavano panipopituitarismo con ipoplasia/aplasia dell’ipofisi anteriore ed ectopia dell’ipofisi posteriore. La seconda famiglia segnalata includeva un soggetto affetto da forma lieve di JBTS caratterizzato da ipotonia, ritardo dello sviluppo, atassia, aprassia oculomotoria, nistagmo e ptosi bilaterale. La terza famiglia, studiata da Cauley et al. [33], presentava una mutazione frameshift nel gene KIAA0556e una variante no-senso nel gene ADGRG1 associato alla polimicrogiria. Tali soggetti erano affetti da malformazioni del sistema nervoso centrale tra cui polimicrogiria diffusa, lissencefalia e ipoplasia del tronco cerebrale, con il segno del dente molare. Più recentemente, è stato studiato un quarto caso con due varianti eterozigosi composte nel gene KIAA0556 [36]. I sintomi includevano ipotonia, ritardo nello sviluppo, ipoplasia pituitaria, agenesia del corpo calloso, aprassia oculomotoria, nistagmo, microftalmia e dismorfismi craniofacciali.

È interessante notare come la malformazione dell’ipofisi si fosse verificata di frequente nei soggetti affetti da tale sindrome [37].

Sindrome di Bardet-Biedl (BBS)

È una rara malattia a trasmissione autosomica recessiva con un’incidenza di 0,7 casi ogni 100.000 [38-40].

I sintomi clinici comprendono obesità, degenerazione retinica, polidattilia e anomalie renali. Altri sintomi (definiti minori) diagnosticati nei pazienti con BBS sono: diabete mellito di tipo 2 (T2DM), problemi cardiovascolari, malattie del fegato, ipotiroidismo e anomalie dello sviluppo dentale. La diagnosi clinica si basa sulla presenza di quattro sintomi principali o tre maggiori e due minori [41].

Sono state identificate 14 diverse varianti geniche. In modo particolare, è stata osservata una forte associazione tra l’iperglicemia e l’insulino-resistenza nei pazienti con mutazioni nel gene BBS9.

Il preciso meccanismo patologico delle anomalie osservate nella BBS è ancora sconosciuto. Attualmente, sono state identificate mutazioni nei geni codificanti per le proteine che formano il complesso BBSome e BBS chaperone responsabili del corretto funzionamento delle cilia e quindi della corretta azione delle vie di trasduzione del segnale cellulare. Le proteine BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 e BBS9 formano il complesso BBSome, mentre il complesso chaperone è composto dalle proteine BBS6, BBS10 e BBS12. Il complesso BBSome svolge un ruolo importante nel trasporto molecolare e vescicolare al livello del cilio primario [38,42].

Le difficoltà diagnostiche nell’identificazione dei pazienti con BBS sono legate non solo al numero di varianti patogene di molti geni mutati, finora scoperte in più di 20 [43], e al modello postulato di ereditarietà triallelica [44], ma anche alla sovrapposizione delle caratteristiche cliniche della malattia con altre ciliopatie, caratterizzate da obesità precoce, come la sindrome di Alstrom [45]. Pertanto, ulteriori studi sembrano essere importanti per comprendere le cause della malattia, e quindi per eseguire una diagnosi precoce e accurata.

L’obiettivo è proporre un trattamento non solo sintomatico ma anche causale, inclusa un’eventuale terapia genica [43].

In uno studio condotto dall’Università di Medicina di Lodz, in Polonia, da febbraio 2017 a luglio 2019, sono stati arruolati 575 pazienti indirizzati al Center for Monogenic Diabetes con sospetto di diabete monogenico, obesità e/o insulino-resistenza, con età compresa tra 3 mesi e 42 anni; oltre a questi, inclusi nello studio, vi erano altri 25 pazienti con sospetta BBS, affetti da obesità associata a disturbi visivi [40-42].

La BBS è stata geneticamente confermata in 10 pazienti su 25 sospetti. In 9 pazienti su 10 con BBS, è stata riscontrata obesità e sono stati osservati disturbi visivi quali distrofia corneale, fotofobia, nistagmo o cataratta. Le anomalie più frequenti sono state: polidattilia (in 8/10 pazienti), insufficienza renale (in 7/10 pazienti), insulino-resistenza (in 7/10 pazienti), difficoltà dell’apprendimento (in 7/10 pazienti), dislipidemia (in 6/10 pazienti), problemi cardiovascolari (ipertensione arteriosa, cardiomiopatia o difetti valvolari) (in 5/10 pazienti) e perdita dell’udito (in 4/10 pazienti). Inoltre, in uno dei pazienti è stato diagnosticato ipogonadismo ipogonadotropo. Questo studio ha messo in risalto la grande eterogeneità fenotipica della sindrome, che si manifesta anche nei pazienti aventi le medesime mutazioni del gene BBS [38,46].

È noto che i sintomi più comuni della BBS sono le anomalie visive, principalmente legate alla degenerazione retinica riscontrata in oltre il 90% dei pazienti; l’obesità nel 72-92% dei pazienti e la polidattilia nel 63-81% dei pazienti [38,41,42,46,47]. L’iperglicemia, intesa come ridotta tolleranza al glucosio o il diabete mellito, sono stati riscontrati nel 40% dei pazienti mentre l’insulino-resistenza nel 70% degli individui. L’insulino-resistenza nei pazienti affetti da BBS, spiega l’elevata glicemia a digiuno [48,49]. Si ritiene inoltre che lo sviluppo di T2DM o insulino-resistenza nei pazienti con BBS possa essere correlato all’obesità e ad altri fattori della sindrome metabolica [38].

Sindrome di Alström

È una rara ciliopatia monogenica causata da una mutazione del gene ALMS1, localizzato sul braccio corto del cromosoma 2 [50,51]. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva e sono stati identificati circa 1200 casi di sindrome di Alström in tutto il mondo.

I sintomi della sindrome di Alström di solito insorgono per la prima volta durante l’infanzia, con lo sviluppo di complicanze endocrine, cardiache, renali, epatiche, visive e uditive nel corso della vita [52]. 

La fisiopatologia dei sintomi è connessa al ruolo della proteina ALMS1. La proteina ALMS1 si localizza nel cilio primario all’interno dei centrosomi e del corpo basale. È composta da 4169 aminoacidi [53]. L’assenza della proteina determina la mancata formazione delle cilia [54]. In aggiunta a ciò, è stato anche dimostrato che la proteina ALMS1 è correlata all’omeostasi del metabolismo energetico, alla differenziazione cellulare, al meccanismo di trasduzione del segnale, al controllo del ciclo cellulare e del traffico intracellulare [51]. Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche sulla fisiopatologia della sindrome di Alström, sembra esserci una correlazione significativa tra il gene ALMS1, la proteina ALMS1, la funzione delle cilia e lo sviluppo della sindrome.

Tra le principali complicanze della sindrome di Alström, ci sono quelle che interessano il sistema endocrino. I principali sintomi endocrini sono correlati alla crescita, allo sviluppo puberale, e allo sviluppo di diabete mellito [55]. Complicanze comuni della sindrome di Alström sono l’obesità e il diabete mellito a esordio precoce

La proteina ALMS1 è implicata nel trasporto del glucosio attraverso il citoscheletro di actina, che a sua volta aiuta il trasporto del trasportatore del glucosio di tipo 4 (GLUT4) mediato dall’insulina. Tra i vari squilibri metabolici nella sindrome di Alström, uno studio mostra che il 76% ha l’obesità e il 37% ha il diabete mellito di tipo 2. Questi pazienti hanno indici di insulino-resistenza a digiuno e ai pasti (MMT) molto elevati, con elevati livelli di glucosio, insulina, peptide c ed emoglobina glicata (HbA1c), associata a una maggiore prevalenza di diabete mellito di tipo 2 [56]. 

I due principali fattori responsabili delle alterazioni del metabolismo glucidico, nella sindrome di Alström, risultano essere il recettore dell’insulina e l’insufficienza delle cellule β [57]. Uno studio di coorte trasversale ha mostrato che i pazienti possono sviluppare obesità infantile, con riduzione dell’indice di massa corporea, della circonferenza della vita e del grasso corporeo all’aumentare della resistenza all’insulina. Questa resistenza all’insulina è anche associata a un aumento dei livelli di trigliceridi [55].

È stato valutato che circa il 98% degli adulti con sindrome di Alström si trova circa nel 5° percentile per altezza. È probabile che il rallentamento della curva di crescita si manifesti durante la pubertà, poiché l’altezza prepuberale dei bambini con sindrome di Alström non è dissimile da quella dei loro coetanei e si localizza nei percentili adeguati per età e sesso [58]. Nessuno studio, eseguito in una vasta popolazione, ha evidenziato in modo specifico un deficit dell’ormone della crescita (GH). Studi su piccoli campioni, però, hanno dimostrato che i pazienti con sindrome di Alström possono avere una carenza funzionale di GH. I pazienti valutati, avevano una riserva di GH inadeguata dopo test di stimolo con GHRH+ arginina. Ciò determina una riduzione della velocità di crescita, nonostante un’età ossea avanzata per età e normale concentrazione del fattore di crescita insulino simile-1. Il deficit dell’ormone della crescita spiega la bassa statura in alcuni pazienti con sindrome di Alström, mentre l’età ossea avanzata può essere dovuta all’iperinsulinismo [59,60]. Un difetto specifico nella trasduzione del segnale dell’azione dell’insulina spiega l’insulino-resistenza in presenza del deficit dell’ormone della crescita [61].

Un’ulteriore complicanza endocrina della sindrome di Alström è l’alterazione dello sviluppo puberale. Nei maschi, l’ipogonadismo ipogonadotropo e la fibrosi testicolare arrestano o ritardano la pubertà. Ciò induce lo sviluppo di ginecomastia [58]. Nelle femmine, invece, l’insulino-resistenza determina basse concentrazioni di gonadotropina plasmatica. Questo è la causa di sintomi quali l’irsutismo, la dismenorrea, l’amenorrea o la pubertà precoce. Lo sviluppo del seno è spesso scarso nei pazienti con sindrome di Alström [62]. Sono stati condotti studi limitati sulla fertilità maschile e femminile. Tuttavia, sono stati descritti casi di donne fertili che hanno partorito bambini sani, senza complicazioni [63].

A causa dell’ampia gamma di sintomi, la diagnosi della sindrome di Alström è spesso complessa. Alcuni sintomi si manifestano in tarda età, il che mostra come la sindrome venga spesso misdiagnosticata durante la prima infanzia [54]. I tratti caratteristici della sindrome diventano più evidenti a mano a mano che il bambino cresce; la diagnosi e il sospetto clinico, quindi, sono più chiari nella tarda infanzia. Uno studio pubblicato nel 2007 ha stabilito una serie di criteri che aiutano nella diagnostica [52]. La diagnosi molecolare, eseguita tramite test genetici, viene stabilita in presenza di una doppia mutazione nel gene ALMS1, ereditato da ciascun genitore [54].

Attualmente non esistono trattamenti specifici per la sindrome di Alström in grado di curare la malattia e prevenire le complicanze. Si procede tramite un approccio multidisciplinare per rilevare, prevedere e trattare le complicanze. Si suggerisce un monitoraggio costante tramite esami ematici e valutando i livelli di vari marcatori, tra cui enzimi epatici, glicemia e gonadotropine. È consigliato anche il controllo cardiaco, tramite l’ecocardiografia. A causa dell’ampia gamma di sintomi, complicanze e gravità delle complicanze, la prognosi per i pazienti varia notevolmente. Di conseguenza, i pazienti hanno generalmente una durata della vita ridotta (50 anni circa) [54].

La sindrome di Alström ha un enorme impatto sugli individui affetti e dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche su questo argomento.

Futuro

Nuove mutazioni geniche vengono studiate, e questo permetterà in futuro di avere un quadro più completo sulle ciliopatie e sulle implicazioni in endocrinologia. A tal proposito, è possibile citare il gene PIK3C2A, che codifica per il medesimo enzima, ovvero un membro di classe II della famiglia della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) che catalizza la fosforilazione del fosfatidilinositolo (PI) in PI (3)P e la fosforilazione di PI(4)P in PI(3,4)P2. A livello cellulare, PIK3C2A è fondamentale per la formazione delle cilia. Sono state identificate mutazioni con perdita di funzione dell’enzima PIK3C2Ain soggetti con bassa statura, lineamenti del viso grossolani, cataratta con glaucoma secondario, multiple anomalie scheletriche e manifestazioni neurologiche. L’assenza del gene PIK3C2A provoca una alterazione nella funzione e nella differenziazione ciliare [64].

L’identificazione delle basi genetiche di queste rare patologie può fornire informazioni circa l’opportunità di trattare anticipatamente condizioni cliniche complesse tramite lo sviluppo di nuove terapie. In uno studio eseguito nel 2020, sono stati descritti soggetti di età compresa tra 8 e 21 anni, appartenenti a 3 famiglie con carenza dell’enzima PIK3C2A, essenziale per una varietà di processi cellulari, tra cui la formazione delle cilia e il traffico vescicolare. Questa sindrome è il primo disturbo monogenico causato da mutazioni in un membro della famiglia PI3K di classe II. A oggi, circa il 50% dei geni alla base dei fenotipi mendeliani deve ancora essere scoperto [64]. I progressi tecnologici nel sequenziamento del DNA hanno facilitato l’identificazione di nuove mutazioni genetiche che provocano sindromi rare [65,66].

I PI3K fanno parte di una più ampia rete regolatoria di chinasi e fosfatasi che agiscono sui gruppi ossidrile sull’anello inositolo del PI per aggiungere o rimuovere un gruppo fosfato [67]. La natura combinatoria della fosforilazione nelle posizioni -3, -4 e -5 dell’anello dell’inositolo dà origine a sette diverse specie di PI, denominate polifosfoinositidi. Tra questi polifosfoinositidi, si ritiene generalmente che i PI3K di classe II catalizzino la fosforilazione di PI e/o PI(4)P per generare rispettivamente PI(3)P e PI(3,4)P2 [68]. PI(3)P, PI(3,4)P2 e gli altri polifosfoinositidi rappresentano ciascuno meno dell’1% circa del contenuto totale di fosfolipidi di una cellula [69]. Tuttavia, nonostante presenti in quantità relativamente bassa, svolgono ruoli centrali in un’ampia gamma di vie di segnalazione cellulare [67].

Collettivamente, le anomalie del metabolismo dei PI colpiscono un’ampia gamma di sistemi e organi; i sintomi comprendono disturbi neuromuscolari, scheletrici, renali, oculari, anomalie della crescita e immunitarie. Tra le manifestazioni cliniche riscontrate in questi soggetti, ritroviamo dismorfismi facciali, bassa statura, anomalie scheletriche, neurologiche e oculari. Le caratteristiche facciali dismorfiche includono facies ruvida, attaccatura dei capelli bassa, pieghe epicantali, ponti nasali piatti e larghi e retrognazia. I reperti scheletrici caratteristici sono la scoliosi, l’età ossea ritardata, la ridotta ossificazione delle teste femorali, la lordosi cervicale, l’accorciamento del quinto dito con lieve displasia metafisaria e clinodattilia, nonché alcune anomalie dentali. La maggior parte degli individui affetti ha mostrato un coinvolgimento neurologico, incluso un ritardo dello sviluppo. Oltre alle caratteristiche sindromiche condivise sopra descritte in tutte e tre le famiglie, a entrambe le figlie affette della famiglia I è stata diagnosticata un’iperplasia surrenalica congenita (CAH), a causa del deficit di 17-alfa-idrossilasi, e della scoperta della mutazione nel gene CYP17A1 [70,71].

PIK3C2A è fondamentale per la formazione e la funzione delle cilia primarie [72,73]. Il metabolismo anomalo del fosfatidilinositolo provoca disfunzione ciliare [74]: nei fibroblasti embrionali di topo, è alterata la ciliogenesi a causa di difetti del traffico cellulare dei componenti ciliari [73]. Le diverse ciliopatie condividono molte caratteristiche con il deficit di PIK3C2A e includono anomalie scheletriche, perdita progressiva della vista e dell’udito, disabilità intellettive da lieve a grave, polidattilia e anomalie renali. Molti di questi disturbi, tra cui la sindrome di Bardet-Biedl, la sindrome di Meckel e la sindrome di Joubert, sono anche associati a una diminuzione della lunghezza del cilio [75], così come avviene nelle cellule carenti di PIK3C2A. La lunghezza ciliare è una funzione sia dell’allungamento dell’assonema che del disassemblaggio del cilio ed è regolata dal trasporto di proteine intraflagellari [76,77]. Ulteriori lavori e l’identificazione di altri pazienti con mutazioni in PIK3C2A continueranno a migliorare la comprensione della correlazione genotipo-fenotipo associata al deficit di PIK3C2A.

Le mutazioni del gene PIK3C2A svolgono un ruolo centrale nello sviluppo neurologico e scheletrico, così come nella crescita. Possono, inoltre, essere associate allo sviluppo di ciliopatie ancora da definire [78].

Oltre alle anomalie dell’enzima PIK3C2A appena descritte, recentemente, è stato studiato il recettore della melanocortina 4 (MC4R). L’MC4R si localizza nel cilio primario, e svolge un ruolo fondamentale nella regolazione a lungo termine dell’omeostasi energetica: le mutazioni nell’MC4R sono la causa più comune di obesità monogenica. Tuttavia, i precisi meccanismi molecolari e cellulari alla base del mantenimento dell’equilibrio energetico all’interno dei neuroni, che esprimono MC4R, sono sconosciuti. 

Diversi studi genetici hanno sottolineato che le cilia sono fondamentali nei neuroni, che esprimono MC4R, per il controllo dell’omeostasi energetica. L’MC4R è espresso in più regioni del cervello [79,80]. Si è scoperto che le cilia nel nucleo paraventricolare dell’ipotalamo (PVN) sono essenziali per limitare l’assunzione di cibo. L’attivazione di MC4R ha aumentato l’attività dell’adenilil ciclasi (AC). Pertanto, l’MC4R regola, tramite le cilia del neurone PVN, il controllo dell’assunzione del cibo e del peso corporeo. Di conseguenza, i difetti nella localizzazione ciliare dell’MC4R causano obesità nelle ciliopatie sindromiche: l’inibizione dell’attività AC nelle cilia dei neuroni che esprimono MC4R del PVN provoca quindi iperfagia e obesità [81].

La maggior parte delle cellule dei mammiferi, inclusi i neuroni, possiede un singolo cilio primario [79]. Diverse ciliopatie, come la sindrome di Bardet-Biedl e la sindrome di Alström, sono la causa di obesità, tramite mutazioni nei geni che codificano per le proteine ciliari quali CEP19, ANKRD26eADCY3 [82-83]. Sebbene i meccanismi alla base della malattia del rene policistico o della degenerazione retinica associati alle ciliopatie, siano stati almeno in parte chiariti, il modo in cui la disfunzione ciliare causi l’obesità, rimane poco compreso [84,85]. Poiché le cilia primarie sono essenziali per lo sviluppo embrionale, in particolare per il loro ruolo critico nella segnalazione di Hedgehog [86,87], è stato ipotizzato che l’obesità possa derivare da anomalie nello sviluppo di cellule e vie implicate nella regolazione dell’omeostasi energetica [88]. Ciò indica che le cilia primarie neuronali sono interconnesse in più vie di segnalazione della regolazione dell’omeostasi energetica.

I risultati dello studio suggeriscono che le cilia primarie potrebbero essere un mezzo per compartimentalizzare la segnalazione interneuronale dello stato energetico a lungo termine, risultante dalla modulazione dell’attività MC4R [89]. Questa organizzazione della segnalazione subcellulare può spiegare come i neuroni MC4R siano in grado di integrare diverse informazioni su differenti scale temporali, per coordinare il comportamento alimentare. Studi futuri affronteranno il modo in cui i neuroni MC4R integrano la comunicazione ciliare e sinaptica [88].

Le principali condizioni sindromiche associate alle ciliopatie sono riassunte nella Tabella 2.

Tabella 2

Ciliopatia primariaManifestazioni cliniche tipicheGene(i)
Malattia del rene policistico autosomica recessivaMalattia renale cistica, fibrosi epatica, bronchiectasiePKHD1
Sindrome di Bardet-BiedlObesità, polidattilia, ritardi cognitivi, retinite pigmentosa., anomalie renali, anosmia, cardiopatie congeniteARL6, BBS1-12, CEP290, MKKS, MKS1, MKS3, SDCCAG8, TRIM32, WDPCP
Retinite pigmentosaFotofobia, cecità notturna, cecità progressiva, sinusite cronica, otite sierosa, bronchite ricorrente, bronchiectasieRP1, RP2, RPGR, PRPH2, RP9, IMPDH1, PRPF31, CRB1, PRPF8, TULP1, CA4, HPRPF3, ABCA4, EYS, CERKL, FSCN2, TOPORS, SNRNP200, SEMA4A, PRCD, NR2E3, MERTK, USH2A, PROM1, KLHL7, BEST1, TTC8, C2ORF71, A RL6, ZNF513, BHDDS, PRPH2, LRAT, SPATA7, CRX
Sindrome di UsherPerdita dell’udito congenita, retinite pigmentosa, bronchiectasieMYO7A, GPR98, PDZD7, WHRN, HARS
Displasia cranioectodermica (sindrome di Sensenbrenner)Craniosinostosi sagittale, anomalie facciali, difetti scheletrici, ipodonzia, nefronoftisi, distress respiratorio neonatale, broncopolmonite ricorrenteWDR35, IFT43, WDR19
Displasia toracica a costola corta (sindrome di Ellis-van Creveld, sindrome di Jeune, sindrome di polidattilia a costola corta, sindrome di Mainzer-Saldino)Gabbia toracica piccola, costole corte, anomalie scheletriche, polidattilia, malattia renale cistica, atelettasia, insufficienza polmonareWDR34, WDR35, DYNC2H1, NEK1, WDR60, TTC21B, WDR19, IFT140, IFT80, IFT139, IFT172, CEP120, KIAA0586

Diagnosi

Date le numerose caratteristiche cliniche sovrapposte ad altre patologie e la marcata eterogeneità genetica, sono stati compiuti notevoli sforzi per diagnosticare e classificare le ciliopatie, al fine di ottimizzare la gestione clinica dei pazienti e migliorare l’accuratezza della consulenza genetica. Per alcune di queste malattie con fenotipi gravi che portano a un alto tasso di mortalità in uteroo durante il periodo perinatale, è possibile una diagnosi prenatale in presenza di segni ecografici patognomonici, in combinazione con il test dell’α-fetoproteina del liquido amniotico e il test del DNA del feto [90]. Beales e Kenny hanno proposto un algoritmo di diagnosi clinica, dopo la nascita, che comprende il coinvolgimento renale, retinico e/o la polidattilia. L’aggiunta delle anomalie degli arti o delle costole a questo nucleo di manifestazioni cliniche può facilmente indirizzare la diagnosi verso le displasie scheletriche. Il rilevamento di MTS e altre anomalie del SNC dovrebbe far sorgere il sospetto di disturbi correlati a JS, mentre la presenza di obesità è suggestiva della sindrome di Bardet-Biedl o della sindrome di Alström [91].

L’uso crescente del sequenziamento dell’intero esoma ha consentito la scoperta di nuovi geni causali nelle ciliopatie. Sono stati compiuti sforzi congiunti nei campi della proteomica, della biologia cellulare e degli organismi modello per collegare i geni con il loro effetto fenotipico. Nel loro insieme, tutti questi studi hanno migliorato le nostre conoscenze sulle ciliopatie, confermato i disturbi correlati alle cilia o identificato nuove malattie ciliari.

Trattamento

Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è fortemente ostacolato dalla molteplicità delle sindromi presenti nelle ciliopatie. Attualmente non esiste una terapia curativa, il trattamento si basa principalmente sulla gestione dei sintomi e quindi varierà sulla base della presentazione clinica [93].

Inoltre, la maggior parte delle ciliopatie ha un esordio embrionale, che si manifesta con anomalie nella corretta configurazione, morfogenesi e posizionamento degli organi. In età neonatale, tutto ciò si presenta con disfunzioni multiorgano. Tuttavia, molte ciliopatie condividono sintomi che insorgono nell’infanzia o nella prima età adulta, come degenerazione retinica, cisti renali e/o epatiche e obesità. Uno studio recente suggerisce che tali afflizioni possono essere curabili. Apparentemente, il monosialodihexosylganglioside (GM3) tende ad accumularsi nelle cilia dei topi privi del Bbs2, un gene spesso carente nella sindrome di Bardet-Biedl. La somministrazione orale dell’inibitore della sintesi dei glicosfingolipidi, il Genz-667,161, ha impedito le alterazioni metaboliche in questi topi, quali l’obesità e la disfunzione epatica; ha ulteriormente bloccato la degenerazione neurale e contribuito a mantenere l’integrità della retina e dell’olfatto [94]. Resta da verificare se questi risultati possano avere effetti sui pazienti. Si tratta sicuramente di aspetti promettenti per il trattamento dei sintomi delle ciliopatie a esordio postnatale. La maggior parte delle ciliopatie congenite, tuttavia, è quasi impossibile da trattare. Difetti dello sviluppo del cervello come la microcefalia primaria o l’ipoplasia cerebellare, non possono essere corretti, finora, da alcun trattamento. Invece, ad esempio, i pazienti con sindrome di Meier-Gorlin che soffrono non solo di microcefalia primaria, ma anche di nanismo, possono trarre beneficio dalla terapia con l’ormone della crescita, dato che i loro livelli di IGF-1 risultano inferiori alla norma [95].

Il trattamento delle ciliopatie rimarrà certamente complesso, poiché i difetti strutturali delle cilia non possono essere riparati facilmente e il tasso di turnover delle cellule multiciliate non è noto, ma presumibilmente basso, come era stato dimostrato nei tessuti di topo [93]. Le strategie di trattamento in base alla causa rimarranno difficili, quindi, da sviluppare.

Conclusioni

Nonostante gli immensi sforzi e i notevoli progressi degli ultimi due decenni, le conoscenze sulle ciliopatie sono ancora limitate. L’uso crescente del sequenziamento dell’intero esoma ha consentito la scoperta di nuovi geni. Sono stati compiuti sforzi congiunti nei campi della proteomica e della biologia cellulare per collegare le mutazioni geniche al loro effetto fenotipico. Nel loro insieme, tutti questi studi hanno migliorato le nostre conoscenze sulle ciliopatie [96].

Restano da chiarire alcuni concetti. Le cause genetiche non sono state ancora ben definite e il meccanismo fisiopatologico alla base del fenotipo rimane sfuggente. Anche la previsione del coinvolgimento degli organi e, di conseguenza, della gravità del fenotipo sulla base dei difetti genetici, rappresentano sfide importanti [97]. Si spera che la ricerca futura fornisca nuove intuizioni che potrebbero aiutare a riorganizzare e chiarire ulteriormente il sorprendente campo delle ciliopatie.

Altri autori: Ilienia Cicolini – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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