Cause e meccanismi di sviluppo del diabete tipo 2

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Cause e meccanismi di sviluppo del diabete tipo 2

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Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è una patologia complessa, eterogenea e multisistemica [1].

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Fisiologicamente la secrezione d’insulina in seguito all’ingresso del glucosio nella β-cellula si caratterizza per un picco rapido, cui segue un rilascio più tardivo e prolungato. A questo si aggiunge una secrezione basale, pulsatile, con picchi regolari, particolarmente importante per la regolazione del metabolismo glucidico nei tessuti periferici, specie a livello epatico. In questi l’insulina determina due eventi fondamentali per l’omeostasi: sopprime la gluconeogenesi epatica e favorisce l’ingresso e l’utilizzazione del glucosio in fase postprandiale [2].

Nei soggetti con DMT2, questi meccanismi sono alterati a causa dell’insulino-resistenza periferica e del deficit relativo di secrezione insulinica, che rappresentano le due principali alterazioni patogenetiche alla base della malattia. Tuttavia, sebbene entrambi i difetti siano essenziali per lo sviluppo e la progressione del diabete, il loro peso può essere variabile in ciascun paziente e la comprensione della componente prevalente fornisce una guida a un trattamento più mirato [3].

Negli stadi iniziali di malattia, vale a dire nella fase preclinica, vi è una richiesta aumentata d’insulina secondaria all’instaurarsi di insulino-resistenza [4]. In questa prima fase, il patrimonio β-cellulare è in grado di mantenere una normale tolleranza glicemica aumentando l’output secretivo. Il diabete, dunque l’iperglicemia, si manifesta solo successivamente, quando la secrezione di insulina da parte delle β-cellule pancreatiche diventa insufficiente a far fronte alla domanda dell’organismo [5].

L’insulino-resistenza (IR) è in genere il primo difetto riscontrabile nella storia naturale e può precedere anche di anni l’insorgenza dell’iperglicemia. La genesi dell’IR è multifattoriale e tuttora fase di studio. Si riconoscono fattori sia genetici sia ambientali. Diversi sono i geni oggetto di studio, in particolare quelli dei trasportatori del glucosio, del recettore per l’insulina, dell’insulina, del DNA mitocondriale, della leptina e del fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α); a livello ambientale un ruolo rilevante sarebbe svolto dalle adipochine, secrete dal tessuto adiposo, principalmente il TNF-α e la resistina, giustificando l’associazione tra obesità e IR [6].

Gli effetti metabolici dell’IR si esplicano a livello di quattro organi principali: tessuto adiposo, muscolo, fegato e pancreas endocrino. Fisiologicamente, a livello adipocitario, l’insulina inibisce la lipolisi favorendo la lipogenesi, particolarmente nel periodo post-prandiale. Nei soggetti insulino-resistenti questo meccanismo risulta fortemente compromesso portando a un’esaltata lipolisi sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale e quindi a un aumento dell’immissione in circolo di acidi grassi liberi (free fatty acids, FFA). L’IR epatica può essere definita come la ridotta capacità dell’insulina di sopprimere la sintesi epatica di glucosio. In condizioni di IR gli FFA provenienti dal tessuto adiposo, una volta raggiunto il circolo portale, sono captati dal fegato dove sono in grado di promuovere la gluconeogenesi e indurre la soppressione della glicogeno-sintesi indotta dall’insulina. Ne consegue un’aumentata produzione epatica di glucosio e iperglicemia. A livello muscolare, che è quantitativamente il principale tessuto insulino-dipendente, gli FFA competono con il glucosio con un meccanismo definito di “furto di substrato”, inibiscono la cascata di attivazione dell’insulina e bloccano la captazione muscolare di glucosio tramite l’inibizione dei trasportatori GLUT-4 e GLUT-1. Ne consegue un aumento di FFA circolanti, che determina a sua volta una minore captazione di glucosio e una maggiore ossidazione degli FFA da parte del muscolo. I FFA, in particolare quelli saturi e a lunga catena, sono in grado di stimolare la secrezione insulinica da parte della cellula, al contrario, in corso di esposizione protratta a elevate concentrazioni possono contribuire a inibire la secrezione insulinica. Il permanere di elevati livelli circolanti di FFA, sia a digiuno sia nel periodo post-prandiale, determina un accumulo progressivo di grassi in sede insulare con un meccanismo definito lipotossicità. Tale fenomeno causa dapprima iperplasia della β-cellula con ipersecrezione insulinica reattiva ma nel lungo periodo apoptosi della stessa. Ciò, insieme ad altri meccanismi riportati sotto, determina la progressiva riduzione della secrezione insulinica e quindi l’incapacità della β-cellula di fronteggiare l’aumentata produzione epatica di glucosio [6].

La disfunzione β-cellulare rappresenta l’altro meccanismo fondamentale nella patogenesi del DMT2 e può precedere di diversi anni l’insorgenza del diabete manifesto. Il deterioramento della funzione delle β-cellule è un fenomeno progressivo che interessa sia la massa sia l’attività secretiva cellulare e riconosce diversi meccanismi che portano, nel tempo, alla morte β-cellulare. Le alterazioni qualitative si caratterizzano per la perdita della prima fase rapida di secrezione insulinica, seguito dalla perdita della secrezione basale e da un incremento del rapporto proinsulina/insulina, indicativa della ridotta capacità della β-cellula di convertire la proinsulina, precursore dell’ormone, in insulina e C-peptide [7].La misurazione del C-peptide fornisce quindi un’indicazione della residua capacità della β-cellula di sintetizzare e rilasciare insulina e può essere utilizzata nella pratica clinica per seguire l’evoluzione della malattia e del danno cellulare.

Tra i meccanismi patogenetici del danno vi sono l’infiammazione, la deposizione di materiale amiloide, lo stress ossidativo e lo stress del reticolo endoplasmatico. Lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è innescato dall’aumentata richiesta di secrezione insulinica, che innesca però una cascata di segnali responsabili di stress cellulare, con successiva produzione di radicali liberi dell’ossigeno (ROS) e avvio della risposta infiammatoria. Anche l’amiloide è coinvolto con il deterioramento della massa β-cellulare e la sua espressione è stimolata dalla presenza cronica di elevati livelli glicemici e di FFA. La “gluco-lipotossicità” legata al sovraccarico nutrizionale riveste un ruolo rilevante; infatti, lo stress ossidativo che ne consegue altera l’espressione dei fattori di trascrizione che regolano l’attività β-cellulare e si associa a una ridotta secrezione insulinica. Inoltre i fenomeni di gluco- e lipotossicità possono favorire i processi apoptotici e alterare i fisiologici meccanismi di rigenerazione β-cellulare. Anche lo stato infiammatorio cronico, tipico dei soggetti con DMT2, soprattutto se obesi, ha effetti lesivi sulla funzione β-cellulare come evidenziato dalle infiltrazioni a livello pancreatico di macrofagi e altre cellule produttrici di citochine proinfiammatorie, in grado queste di interferire con il segnale insulinico a livello dei tessuti periferici e di determinare disfunzione β-cellulare con deficit della secrezione insulinica [5].

Tutti questi fattori “stressanti” porterebbero a una progressiva disfunzione delle β-cellule e al depauperamento della massa cellulare sia per fenomeni di apoptosi sia per fenomeni di de-differenziazione delle β-cellule mature verso cellule meno differenziate, processo però ancora in studio [5].

Al ruolo centrale nella patogenesi del diabete mellito 2 del pancreas endocrino, fegato e muscolo vengono aggiunti il tessuto adiposo, il tratto gastrointestinale, la cellula α-pancreatica, il rene e il cervello. A livello intestinale la perdita della sensibilità tissutale per il glucagon-like peptide-1 (GLP-1) porta alla diminuzione della secrezione insulinica in risposta all’iperglicemia postprandiale, all’incremento della secrezione di glucagone e al rallentamento dello svuotamento gastrico. La disfunzione α-pancreatica produce la perdita della normale soppressione della secrezione di glucagone in corso d’iperglicemia, con paradossale incremento dell’ormone controinsulare. L’incremento dell’attività del trasportatore renale SGLT2 si associa a una limitata escrezione glucidica urinaria anche per livelli significativi di iperglicemia plasmatica, con perdita dell’effetto di regolazione renale. Infine, a livello ipotalamico si ha una perdita della fisiologica funzione di regolazione dell’appetito con alterazione dell’omeostasi glicemica.

Un’ulteriore rielaborazione patogenetica si ha con la teoria del “dirty dozen” [8] in cui ai fattori citati si aggiungono gli effetti di vitamina D, catecolamine, testosterone e asse renina-angiotensina-aldosterone. Il sistema autonomico, dopamina compresa, avrebbe un ruolo nell’omeostasi glicemica. La vitamina D avrebbe un’attività modulatoria sulla secrezione e sulla sensibilità insulinica e la correzione dell’ipovitaminosi D avrebbe un effetto benefico su obesità, sindrome metabolica e complicanze del DM. Il testosterone, in considerazione della correlazione tra ipogonadismo e incremento del tessuto adiposo viscerale, e tra deprivazione androgenica e IR, fornirebbe nuovi spunti agli studi di patogenesi.

Bibliografia

  1. American Diabetes Association (ADA). Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes 2018. Diabetes Care 2018;41:S13-27.
  2. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferranini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabetes Care 1992;15:318-68.
  3. Russo GT, Romeo EL, Giandalia A, et al. Meccanismi di danno β-cellulare nel diabete di tipo 2 e possibile impatto dei farmaci anti-diabete. G It Diabetol Metab 2014;34:206-13.
  4. Kahn SE, Cooper ME, Del Prato S. Pathophysiology and treatment of type 2 diabetes: perspectives on the past, present and future. Lancet 2015;383:1068-83.
  5. Brunton S. Pathophysiology of type 2 diabetes: the evolution of our understanding. J Fam Pr 2016;65:4-7.
  6. Dei Cas A, Spigoni V, Metra M, et al. Insulino-resistenza e rischio cardiovascolare. G Ital Cardiol 2010;11(10 Suppl 1):S93-7.
  7. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferranini E. Pathogenesis of NIDDM: a balanced overview. Diabetes Care 1992;15:318-68.
  8. Kalra S, Chawla R, Madhu SV. The dirty dozen of diabetes. Indian J Endocrinol Metab 2013;17:367-9.
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