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Caratteristiche genetiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito

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Caratteristiche genetiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito

Un gruppo internazionale di ricercatori ha valutato le caratteristiche genetiche dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito. I risultati hanno indicato che a tale condizione si associano mutazioni di almeno 60 geni.

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Una base genetica dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito isolato può essere definita in circa il 50% dei casi, anche se non in maniera completa. Le tecniche di sequenziamento genetico di nuova generazione sono quelle che permettono di individuare la sequenza delle basi nucleotidiche del DNA in milioni di frammenti di questa molecola, in parallelo. Tali tecnologie hanno costituito una rivoluzione, nella ricerca genetica, perché hanno permesso di raccogliere, in un’unica procedura di analisi, informazioni sulle caratteristiche genetiche milioni di volte più ampie, rispetto al passato. In particolare per quanto riguarda la genetica dell’ipogonadismo ipogonadotropo, il sequenziamento genetico di nuova generazione ha portato alla scoperta di un grande numero di loci, ciascuno dei quali ha fornito informazioni illuminanti circa i neuroni che producono l’ormone GnRH, cioè quello che stimola il rilascio delle gonadotropine, sia riguardo al loro sviluppo embrionale, sia circa la loro regolazione neuroendocrina. D’altra parte, poiché ciascun nuovo gene del quale si scopre una relazione con l’ipogonadismo ipogonadotropo congenito viene associato solo a una piccola percentuale di soggetti affetti da questa malattia, secondo Cangiano e colleghi, si è ancora molto lontani dall’avere una visione complessiva delle sue basi genetiche. Questo, inoltre, ha fatto sì che i malati non abbiano tratto benefici concreti dai progressi delle conoscenze di genetica e che anche le consulenze genetiche abbiano limiti dovuti alla variabilità dell’espressività e dell’effetto delle mutazioni associate all’ipogonadismo ipogonadotropo congenito. Relazioni attendibili fra genotipo e fenotipo possono essere definite, in generale, solo per soggetti che siano omozigoti, mentre le indicazioni riferite alla condizione di eterozigosi o emizigosi. Ad esempio, mentre alcuni geni sono presenti solo nei soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo congenito associato a normosmia e altri unicamente a forme con anosmia, come la Sindrome di Kallmann, altri geni ancora sono stati individuati sia in casi con ipogonadismo ipogonadotropo congenito e anosmia, sia in casi senza anosmia, pure in consanguinei. Un altro esempio di mancata definizione delle caratteristiche genetiche di questa condizione si riferisce alla sovrapposizione di tali caratteristiche fra l’ipogonadismo ipogonadotropo congenito e il ritardo costituzionale di accrescimento e di pubertà. Questa sovrapposizione è stata ipotizzata, in seguito non confermata, ma successive ricerche hanno dimostrato relazioni genetiche fra le due malattie, comuni anche alla carenza di ormone pituitario combinato, all’amenorrea ipotalamica e alla Sindrome definita CHARGE. Per fare chiarezza su tutti questi aspetti genetici dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito, Cangiano e colleghi hanno passato in rivista le informazioni disponibili circa le relazioni fra genotipi e fenotipi riscontrate in questa malattia. Nelle conclusioni gli autori hanno segnalato che almeno per 60 geni si è osservato che le mutazioni determinano perdite di funzioni che alterano la regolazione della funzione riproduttiva a vari livelli, dall’inibizione della migrazione dei neuroni che producono GnRH alla loro differenziazione o attivazione. Queste informazioni permetteranno di comprendere meglio le disfunzioni neuroendocrine rilevate nelle persone con ipogonadismo ipogonadotropo congenito.                

Tommaso Sacco               

Fonte: Genetics of Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism: Peculiarities and Phenotype of an Oligogenic Disease; Human Genetics 2020 Mar 21