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Beta-talassemia e terapia con GH

Parere degli esperti|timepubblicato il
Beta-talassemia e terapia con GH

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


La durata e la qualità della vita dei pazienti affetti da beta-talassemia major (TM) sono molto migliorate nell’arco degli ultimi anni, grazie al miglioramento degli schemi di terapia trasfusionale e ferro-chelazione e alla gestione globale di questi pazienti in Centri specialistici. Questo ha modificato anche gli scenari clinici del paziente talassemico, che sempre più spesso giunge ampiamente all’età adulta. D’altro canto, parallelamente all’aumento della sopravvivenza, sono emerse patologie secondarie che, a lungo termine, possono modificare l’aspettativa e la qualità di vita dei pazienti affetti da TM. Nuove patologie, in passato non riconoscibili per la precoce mortalità di questi pazienti, si sono manifestate, tra le quali epatopatie, cardiopatie ed endocrinopatie, la cui causa principale è l’emocromatosi secondaria, sono alcune tra le più frequenti complicanze che si riscontrano in questi pazienti. L’apparato endocrino è uno dei più frequentemente coinvolti nelle complicanze della TM. La maggior parte delle alterazioni endocrine riscontrabili può essere ricondotta al sovraccarico di ferro.
 Molti degli studi sulle alterazioni endocrine in corso di β-talassemia puntano il dito sulle correlazioni esistenti tra elevati livelli di ferritina, superiori a 1000-1500 ng/ml, e danno endocrino. Inoltre, recenti studi condotti con l’impiego della risonanza magnetica sull’encefalo di pazienti talassemici hanno chiaramente evidenziato la presenza di alterazioni strutturali dell’ipofisi legate al deposito di ferro.
 Recenti studi hanno dimostrato che esso aumenta la formazione di radicali liberi e la perossidazione dei lipidi con conseguenti alterazioni di alcune strutture cellulari, come le membrane mitocondriali, lisosomiali e citoplasmatiche. La suscettibilità individuale al sovraccarico di ferro e la sensibilità delle cellule all’effetto di questo metallo possono almeno in parte spiegare la discrepanza esistente tra livelli di ferritina e alterazione della funzione endocrina riscontrabile in molti pazienti.

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Oltre al sovraccarico di ferro e al conseguente danno tissutale, altri fattori giocano un ruolo spesso non secondario nella genesi delle alterazioni endocrine nella talassemia. L’anemia cronica con conseguente ipossia tissutale, riscontrabile purtroppo ancora oggi in alcuni Paesi ove le trasfusioni vengono praticate solo saltuariamente, è di per sé in grado di indurre alterazioni endocrine spesso sovrapponibili a quelle riscontrabili nei soggetti politrasfusi. Anche l’epatopatia secondaria al sovraccarico di ferro o legata a epatiti croniche da infezioni virali, spesso contratte con le trasfusioni, è in grado, soprattutto quando in fase avanzata, di modificare profondamente la funzione endocrina sia attraverso alterazioni del metabolismo epatico degli ormoni, sia modificando il controllo aminergico ipotalamico che presiede alla neuroregolazione della funzione ipofisaria, sia attraverso la ridotta secrezione di ormoni, come l’IGF-1, mediatore biologico di gran parte degli effetti somatotropinici, prodotto direttamente dal fegato. Bisogna inoltre ricordare che anche la carente sintesi proteica, spesso grave in corso di epatopatia e la conseguente malnutrizione sono in grado di incidere sulla sintesi ormonale. Inoltre, possibili alterazioni endocrine, soprattutto a livello pancreatico e paratiroideo, potrebbero essere mediate da disordini enzimatici indotti dal sovraccarico di ferro.
 Tutte le ghiandole endocrine possono essere compromesse, portando a quadri clinici diipotiroidismo, compromissione della crescita staturale, ipogonadismo, mancato sviluppo puberale, diabete, ipocorticosurrenalismo, ipoparatiroidismo e disturbi del metabolismo del calcio, osteopenia e osteoporosi. L’ipogonadismo ipogonadotropo (presente in oltre il 50% dei pazienti) e la bassa statura sono le complicanze più frequenti, seguite dall’ipotiroidismo (prevalentemente primitivo, 6-18%) e dal diabete mellito, con ampia variabilità nelle diverse casistiche. L’osteopatia è molto frequente nei talassemici adulti e riconosce meccanismi patogenetici complessi e multifattoriali, tra i quali, per quanto riguarda l’aspetto endocrino, svolgono un ruolo la carenza di steroidi sessuali, il possibile deficit di GH/IGF-1, (growth hormone/insuline growth factor 1), la carenza di vitamina D. L’adenoipofisi è particolarmente sensibile al sovraccarico di ferro. L’accumulo di ferro nel parenchima ipofisario, che rende la ghiandola nettamente ipointensa alla RM in T2, inizia già nella prima decade di vita. I bambini e gli adolescenti talassemici spesso presentano un ritardo di crescita staturale, con riduzione della velocità di crescita. Ciò è dovuto a meccanismi multifattoriali: anemia cronica con ipossigenazione dei tessuti, osteopatia, ipogonadismo con compromissione dello spurt puberale, alterazioni dell’asse GHRH (growth hormone realising hormone)/GH/IGF-1, distiroidismo.

Sono stati effettuati diversi studi sulla secrezione di GH nei bambini e negli adolescenti, con risultati variabili nelle diverse casistiche, giustificabili anche da differenze nei regimi trasfusionali e ferro-chelanti. Nei bambini e negli adolescenti con ridotta riserva secretoria del GH il trattamento con rhGH (GH ricombinante) sembra efficace nell’incrementare la velocità di crescita, soprattutto nel primo anno di terapia, mentre sono incerti i risultati sulla normalizzazione della statura definitiva. Per quanto riguarda il deficit di GH (GHD), nell’età di transizione è opportuno ritestare i pazienti con diagnosi di GHD in età pediatrica. In uno studio è stata riscontrata la persistenza di GHD al test con GHRH + Arginina nel 19% dei pazienti, mentre l’IGF-1 risultava ridotta nel 54% dei pazienti con normale risposta del GH allo stimolo. In anni recenti sono comparsi diversi studi sulla secrezione di GH nei pazienti adulti con TM, anche non precedentemente indagati per GHD in età pediatrica: nel 22-32% dei pazienti adulti è stata osservata una risposta inadeguata del GH al test di stimolo con GHRH + Arginina, mentre l’IGF-1 era ridotta nel 58-69%. È stato utilizzato anche il test al glucagone, con riscontro di GHD in una percentuale maggiore (52%) rispetto a quella riscontrata con GHRH + Arginina. La differenza potrebbe essere giustificata anche dal fatto che il test con GHRH + Arginina è uno stimolo massimale, in grado di agire direttamente anche a livello ipofisario e pertanto potrebbe non evidenziare un deficit di GH da causa ipotalamica. Un dato comune a tutti gli studi è che la concentrazione di IGF-1 è ridotta in molti più pazienti di quanti manifestino un’inadeguata risposta del GH ai test di stimolo. Nella revisione di Vogiadzi et al. su 361 soggetti talassemici, di cui 236 con TM, l’IGF-1 era inferiore alla norma nel 58% dei bambini, nel 57% degli adolescenti di età 12-19 anni e nell’83% dei pazienti >20 anni. Non è stata rilevata una correlazione diretta con i livelli di ferritina e con l’accumulo epatico di ferro.

Oltre al deficit di GH, altri meccanismi sono coinvolti nella riduzione della IGF-1 nel paziente con TM: l’epatopatia, lo stato di anemia cronica e di ipossigenazione, l’aumento delle citochine infiammatorie, nonché una possibile alterazione delle proteine leganti l’IGF-1. Di recente è stato riscontrato un aumento significativo dell’IGF-1 basale dopo 3-5 giorni dalla trasfusione, senza differenze nell’entità del picco di risposta (presente) dell’IGF-1 al test di stimolazione con GH esogeno fatto prima e ripetuto dopo la trasfusione. Questo fa ipotizzare che nella generazione dell’IGF-1 possano rivestire un ruolo importante il miglioramento dell’ossigenazione e la correzione acuta dell’anemia. L’osteopatia non giova alla crescita, un ruolo è giocato dalla carenza di steroidi sessuali e dal deficit di GH/IGF-1, fattori che condizionano entrambi il mancato raggiungimento del picco di massa ossea e il suo mantenimento, e dalla carenza di vitamina D. Può essere presente ipoparatiroidismo, da deposizione di ferro nelle cellule paratiroidee. Di per sé, l’ipoparatiroidismo non è considerato causa di osteoporosi, ma è utile diagnosticarlo anche per scegliere la formulazione di vitamina D più adatta per la terapia, poiché l’idrossilazione renale della 25OH-vitamina D è un passaggio PTH-dipendente. L’osteopatia del paziente talassemico ha una genesi multifattoriale complessa, in cui la stessa tipologia di terapia chelante può giocare un ruolo e richiede disquisizioni specifiche. Peraltro, il mantenimento di un buon compenso ormonale svolge un ruolo favorevole.

Il deficit staturale nei pazienti affetti da morbo di Cooley o TM è una caratteristica clinica di comune osservazione, come si rileva dai numerosi dati riportati in letteratura. La patogenesi di questo deficit è complessa, multifattoriale e ancora non completamente chiarita.
 Nel passato gli unici fattori considerati responsabili della bassa statura erano l’anemia cronica, l’ipersplenismo e il deficit di folati. Il fatto che soggetti con emocromatosi giovanile presentino bassa statura rafforza l’ipotesi che anche il sovraccarico di ferro tissutale interferisca con l’azione dell’ormone somatotropo.
 Studi recenti dimostrano che anche la terapia ferro-chelante con desferrioxamina (DFX), può contribuire al deficit di crescita, in quanto il farmaco è in grado di inibire la sintesi di DNA, la proliferazione dei fibroblasti e la formazione del collagene; può inoltre causare deficit di zinco, a sua volta responsabile di riduzione dei valori di fosfatasi alcalina, un enzima zinco-dipendente. Tutto questo determina displasia ossea, pseudorachitismo, alterazione a livello dei polsi e delle ginocchia e di conseguenza una riduzione della velocità di crescita.
 La diminuzione della quantità del tono calcico e modificazioni patologiche della microarchitettura dell’osso stesso esitano in una complicanza temibile sia per la qualità sia per l’aspettativa di vita di questi pazienti che li vede soggetti all’osteoporosi a particolare precocità di insorgenza.
 Le regioni più frequentemente colpite dalle fratture osteoporotiche sono i corpi vertebrali, la porzione distale dell’avambraccio e la regione prossimale del femore.


Vanno aggiunti come fattori che contribuiscono dell’ipostaturismo la presenza di eventuali alterazioni delle ghiandole surrenaliche e tiroidea, ma soprattutto l’ipogonadismo con ritardato o assente sviluppo puberale, presente nel 50-100% dei pazienti talassemici, compromettono ulteriormente lo sviluppo staturale.
 Per quanto riguarda la secrezione di GH, i dati della letteratura sono spesso ottenuti su gruppi ristretti di pazienti trattati con protocolli trasfusionali e di terapia ferro-chelante a volte enormemente differenti. Ciò porta a risultati spesso discordanti tra loro. Sono stati infatti riportati sia una normale secrezione somatotropinica che un iposomatotropinismo (deficit di GH) di origine prevalentemente ipotalamica. Il risultato finale, indipendentemente dal livello del difetto, è rappresentato dal non raggiungimento in periodo pre-puberale o puberale di una statura adeguata.
 Un ruolo importante sembra attribuibile anche alla somatomedina, mediatore di gran parte degli effetti biologici dell’ormone della crescita, sintetizzato a livello epatico. Infatti, la secrezione di IGF-1 e della sua binding protein: IGFBP-3 (insuline-growth-factor-binding-protein 3) è spesso ridotta a causa del danno epatico indotto dal sovraccarico di ferro; pertanto l’alterazione dell’asse GH-IGF-IGFBP è responsabile del ritardo di crescita.
 In conclusione, molti fattori contribuiscono al ritardo di crescita, non tutti sono contemporaneamente presenti nei pazienti, ma molti di questi possono essere correlati tra loro, richiedendo uno studio attento e controlli scrupolosi allo scopo di cogliere un eventuale deficit di secrezione di GH e/o ridotta sintesi di IGF-1.
 La disponibilità di ormone della crescita ricombinante permette attualmente di trattare questi pazienti anche per lunghi periodi senza rilevanti effetti collaterali e con un miglioramento della velocità di crescita con potenziale miglioramento della statura finale.

Pertanto le alterazioni dell’asse GH/IGF-1 nei pazienti adulti affetti da β-talassemia major dovrebbero sempre essere considerate nel panel diagnostico, vista l’importante prevalenza del deficit di GH e vista la sua possibile importanza nell’induzione e nella progressione di alcune comorbilità (cuore e osso soprattutto) particolarmente importanti in questi pazienti e su cui, il deficit dell’ormone somatotropo potrebbe ricoprire un ruolo non trascurabile. Infatti anche l’aspetto cardiaco, importante se consideriamo quanto lo scompenso cardiaco sia causa di comorbilità e di morte in questi soggetti, potrebbe risentire di una corretta diagnosi del deficit di GH e di un suo trattamento (così come evidenziato in letteratura in altri quadri di scompenso non correlate al deposito emosiderinico). Infine va sottolineato come pazienti affetti da deficit di GH siano particolarmente a rischio di una riduzione della performance fisica (astenia, facile stancabilità) tipicamente segni classici dei pazienti affetti da talassemia e relati allo stato di anemia cronica. Un trattamento con rhGH, laddove è presente il deficit, può comunque migliorare l’aspetto della stancabilità e aumentare il grado di soddisfazione del quotidiano, con un miglior profilo non solo fisico ma anche psicologico. Il trattamento con rhGH risulta essere, quindi, un nuovo strumento nell’armamentario terapeutico di questi pazienti in grado di modificare, nel breve termine, la qualità di vita e, nel lungo termine, il controllo e il trattamento di importanti comorbilità quali la patologia cardiaca e ossea. Pertanto la terapia risulta favorevole non solo nell’infanzia ma anche nella vita adulta, come dimostrato da numerosi studi. La terapia con rGH del soggetto con MT è la stessa degli altri soggetti, non affetti, aventi deficit di GH. In età pediatrica la dose consigliata in genere è di 0,02-0,035 mg/kg/die. In età adulta, la dose di mantenimento consigliata è di 0,012 mg/kg/die nel maschio è di 0,016 mg/kg/die nella femmina per il ruolo di parziale GH resistenza svolto dagli estrogeni. Variazioni posologiche potranno essere apportate con cautela ogni 3-6 mesi.

Dott.ssa Mara Ferrari - Dirigente Medico Pediatra, Responsabile dell’ambulatorio di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, AUSL nordovest Toscana, Nuovo Ospedale Apuano, Massa-Carrara

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