Benefici della terapia con ormone della crescita sul metabolismo e sulla composizione corporea

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Benefici della terapia con ormone della crescita sul metabolismo e sulla composizione corporea

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I molteplici effetti metabolici dell’ormone della crescita

In un soggetto normale, l’altezza finale rappresenta la somma di eventi che avvengono a differenti stadi di sviluppo, i quali sono regolati da differenti meccanismi endocrini. Vi è accordo sul fatto che l’ormone della crescita (GH) sia il più importante ormone nella stimolazione dell’accrescimento longitudinale dell’osso, fenomeno che avviene durante tutta la fase di crescita, fino alla saldatura della diafisi con l’epifisi ossea e alla scomparsa del disco cartilagineo di accrescimento.

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Il GH è una molecola polipeptidica a singola catena che consiste in 191 aminoacidi ed è sintetizzata, immagazzinata e secreta dalle cellule somatotrope dell’ipofisi anteriore, localizzate prevalentemente nella sua porzione laterale e costituenti circa il 40% delle cellule pituitarie.

La struttura tridimensionale del GH umano è una α-elica. Il GH può presentarsi in varie forme: monomeri di 20 e 22 Kd, una forma acetilata di 22 Kd e una forma desamidata di 20 Kd. Il peptide di 22 Kd rappresenta il 75% della secrezione pituitaria e svolge soprattutto la sua attività nel promuovere la crescita; con uno splicing alternativo degli aminoacidi 35 e 46 si ottiene il peptide di 20 Kd, che rappresenta il 10% e ha pronunciati effetti diabetogeni.

In circolo il GH viene trasportato da particolari proteine, le GH-binding protein (GH-BP), che hanno il compito di ammortizzare le oscillazioni acute dei livelli sierici di GH. A livello periferico il GH agisce come mediatore della crescita; sollecita un segnale intracellulare, attraverso un recettore periferico e inizia una cascata di fosforilazioni che includono la via JAK-STAT. Il fegato in maggiore concentrazione, ma anche molti altri tessuti, incluso muscolo e grasso, esprimono sulla membrana citoplasmatica recettori per il GH. La molecola si complessa contemporaneamente con due recettori, la dimerizzazione che ne segue è un evento critico per la trasmissione del segnale; è seguita rapidamente da attivazione della tirosin-chinasi JAK2 che fosforila molecole segnale intracellulari incluso un segnale che attiva le proteine della trascrizione (STAT1, 3 e 5); queste ultime, fosforilate, sono direttamente traslocate nel nucleo dove sollecitano l’espressione di specifici geni.

Oltre ad avere un’azione diretta, il GH agisce indirettamente attraverso l’induzione di una famiglia di peptidi dotati di attività solfatante e insulino-simile, noti come insulin-like growth factor (IGF) o somatomedine, in tal senso quindi può essere considerato non solo come ormone, ma un pro-ormone per i suoi effetti sinergici con l’insulina per la sintesi dell’IGF.

Si distinguono due forme differenti di IGF, una varietà basica (IGF-1) maggiormente espressa nella vita post-natale, soprattutto a livello epatico, e una varietà neutra (IGF-2) importante nello sviluppo dei tessuti fetali. Le IGF-1 svolgono azioni mitogene e di differenziamento dei vari organi e tessuti, oltre che metaboliche su tessuto adiposo e muscolare.

Il principale ruolo del GH a livello periferico è quindi la promozione della crescita lineare, ma esso svolge un importante ruolo anche nella regolazione di numerose funzioni metaboliche; ha la fama di essere un potentissimo ormone anabolizzante, in realtà le azioni anabolizzanti sono per la maggior parte e soprattutto a livello muscolare, mediate dall’IGF-1. I principali e più riconosciuti effetti sono:

  • Anabolismo proteico. il GH esalta il trasporto trans-membrana di alcuni aminoacidi verso la cellula. In tempi più lunghi stimola il processo di trascrizione nel nucleo e provoca una diminuzione della degradazione delle proteine; allo stesso tempo aumenta la sintesi proteica e l’uptake periferico/muscolare di alcuni aminoacidi e riduce la loro ossidazione, favorendo quindi un bilancio azotato positivo.
  • Aumento della mobilizzazione degli acidi grassi dalle riserve adipose e loro utilizzazione ai fini energetici. A livello dei tessuti esalta la conversione degli acidi grassi in acetilSCoA; utilizzato a scopo energetico, promuove quindi la lipolisi in sinergia con catecolamine e cortisolo.
  • Ruolo nel metabolismo glucidico, che si svolge in tre azioni principali: diminuzione dell’utilizzazione del glucosio a scopo energetico (probabilmente secondaria alla mobilizzazione e utilizzazione degli acidi grassi), aumento delle riserve di glicogeno; e diminuzione dell’assunzione da parte delle cellule e aumento della glicemia.
  • Ruolo di modulazione del sistema immunitario. È stato dimostrato che il GH e l’IGF-1 sono necessari per la maturazione dei linfociti T e B, per la chemiotassi e la produzione di anioni superossido; la presenza sulla superficie cellulare di differenti sottopopolazioni linfocitarie, di recettori per il GH e l’IGF-1 conferma quanto suddetto, ed è stato recentemente documentato che i pazienti con deficit di GH hanno aumentati livelli di marker infiammatori.

A livello dei vari organi e apparati i principali effetti del GH sono:

  • midollo osseo: promuove proliferazione cellulare, sintesi componenti plasmatiche e dei globuli rossi;
  • tessuto osseo: come già detto, è responsabile dell’accrescimento in lunghezza (durante lo sviluppo) e successivamente in larghezza (adulto);
  • organi viscerali come fegato, cuore, tiroide: ha effetti anabolici;
  • cute e annessi: stimola la crescita dei capelli, del derma e delle ghiandole sudoripare;
  • rene: aumento del filtrato, aumento dell’attivazione della 25-OH D3 in calcitriolo (vitamina D3 attiva), stimolando la deposizione ossea del calcio.

Deficit di GH: inquadramento generale e quadro clinico

Si definisce deficit di GH (GHD) una condizione patologica caratterizzata da anomalie auxologiche, cliniche, biochimiche e metaboliche causate da una secrezione ridotta di GH, con conseguente riduzione della generazione di ormoni GH-dipendenti e di fattori di crescita.

Il GHD ha una frequenza che varia da 1:4000 fino a 1:10.000 a seconda delle casistiche riportate; l’ampia variabilità della frequenza è dovuta a differenze geografiche, a diversi criteri di selezione e all’ampia eterogeneità dei test usati per la diagnosi.

Le cause di GHD sono diverse e possono essere suddivise in congenite e acquisite. La diagnosi di GHD idiopatico è di gran lunga la più frequente, ciò sottolinea la scarsa conoscenza dell’eziologia di questa condizione. Con lo sviluppo della genetica e della biologia molecolare sono stati identificati difetti genici che spiegano condizioni di GHD precedentemente considerate idiopatiche e il cui numero è destinato ad aumentare notevolmente: attualmente la genetica spiega solo il 10% circa delle forme di GHD.

Mutazioni a carico dei geni che codificano per la molecola del GH (GH1), del recettore del GHRH (GHRHR) e RNPC3 sono state identificate in pazienti con GHD isolato e normale quadro neuroradiologico. Numerosi altri geni che codificano per i fattori di trascrizione coinvolti nella formazione dell’ipofisi e delle strutture adiacenti possono essere mutati e portare a bassa secrezione di GH (POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, OTX2, SOX2, SOX3, GLI2, GLI3, FGFR1, FGF8 e PROKR2) e quadri di GHD associato ad altri deficit ipofisari e in presenza di alterazioni cliniche e/o neuroradiologiche specifiche.

Infine, le forme acquisite secondarie a patologie tumorali endocraniche dell’area ipotalamo-ipofisaria o anche extra ipotalamo-ipofisaria o ad altre patologie organiche, infiltrative, infiammatorie, traumatiche, ischemiche, radianti, post-infettive, iatrogene, chirurgiche ecc. configurando quadri di GHD isolato, di panipopituitarismo o di deficit multipli di ormoni ipofisari.

Quadro clinico

In età pediatrica, nei casi in cui il GHD è isolato, i bambini si presentano usualmente con bassa statura e una velocità di crescita lenta per l’età e lo stadio puberale. L’età di presentazione può variare da pochi mesi di vita fino all’adolescenza; la variabilità dei sintomi e la diversa età di insorgenza così come il rallentamento della velocità di crescita sono altamente influenzati dal momento di inizio e dal grado di deficit, in quanto in alcuni casi la secrezione ormonale può essere insufficiente ma non azzerata.

Gli individui con assenza completa della secrezione ormonale, associata a una delezione del gene per il GH, presentano già prima dei 3 anni di vita un SDS della statura <-3 e una velocità di crescita al di sotto del 3° centile per l’età. In linea generale il ritardo di crescita è di tipo armonico, accompagnato a un ritardo della maturazione ossea e a un ritardo di pubertà. Alterazioni fenotipiche peculiari sono adiposità tronculare, insufficiente sviluppo muscolare, capelli sottili, saltuarie crisi ipoglicemiche a digiuno. Nei casi in cui al GHD si associ un deficit di altre tropine ipofisarie, ai suddetti sintomi si aggiungono quelli riferibili agli ulteriori deficit.

Nelle forme secondarie a patologie organiche, il quadro clinico è generalmente assai più grave e può comprendere segni attribuibili al deficit multiplo delle tropine ipofisarie, deficit neurologici e visivi e segni di ipertensione endocranica.

Il GHD in età adulta presenta un quadro clinico ben definito, caratterizzato da alterazioni della composizione corporea (riduzione dell’acqua totale, della massa magra e della massa ossea, aumento della massa grassa), aumento dei fattori di rischio cardiovascolare (dislipidemia, insulino-resistenza), riduzione della qualità di vita e probabilmente aumento di mortalità, in particolare cardiovascolare.

Terapia

Nel 1985, dopo decenni di terapia con GH pituitario umano di estrazione, c’è stato l’avvento del GH esogeno biosintetico (rhGH); tale molecola è ormai universalmente accettata per la terapia sostitutiva in pazienti GHD. In Italia l’utilizzo del GH è regolato, in particolare per quanto riguarda la rimborsabilità del farmaco da parte del SSN, dalla Nota AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) 39.

Scopo principale della terapia, nei soggetti in via di sviluppo, è la promozione della crescita attraverso un aumento della velocità di crescita e l’ottenimento di una normale statura adulta, e comunque adeguata al target genetico. Accanto a questo obiettivo principale, in età evolutiva, nel corso degli anni, sono stati meglio valutati gli effetti che questo ormone può esercitare direttamente o indirettamente su muscolo, osso, tessuto adiposo, sintesi proteica, migliorando la composizione corporea e la mineralizzazione ossea e sulla funzionalità cardiaca e cognitiva.

L’aver riconosciuto all’ormone della crescita tutte queste azioni ulteriori ha fatto sì che ci si ponesse nuovi interrogativi per garantire un corretto management dei pazienti con GHD a insorgenza infantile e volti a comprendere se la terapia dovesse essere proseguita anche durante l’età di transizione e in età adulta. È oggi assodato che per alcuni gruppi di pazienti i benefici del trattamento sostitutivo non svaniscono con il raggiungimento della statura definitiva e deve essere proseguita:

  1. senza ulteriori rivalutazioni nelle seguenti patologie:
    • deficit di GH causato da mutazione genetica documentata;
    • panipopituitarismo con difetto di secrezione ormonale multiplo di almeno 3 ormoni ipofisari.
  2. dopo retesting, al raggiungimento della statura definitiva e dopo almeno un mese dalla sospensione del trattamento sostitutivo, nei casi risposta in cui si confermi un valore di insufficiente secrezione:
  3. GH <6 ng/ml dopo ipoglicemia insulinica (ITT);
    • GH <19 ng/ml dopo test farmacologico con GHRH + arginina.

Benefici metabolici della terapia

Adulti e anche gli adolescenti con grave GHD presentano frequentemente dislipidemia, obesità addominale, insulino-resistenza, ipertensione, aumento dello spessore intima-media carotideo (cIMT) e cambiamenti nella struttura e nella funzione cardiaca, tutti importanti fattori di rischio per arteriosclerosi e malattie cardiovascolari. Tali evidenze hanno suggerito di concentrare l’attenzione sugli specifici effetti del trattamento con rhGH sul grasso addominale, sui lipidi nel sangue e sullo spessore intimale indipendentemente dall’età, negli adulti o nei bambini.

La maggior parte dei lavori recenti sui benefici terapeutici a lungo termine del trattamento sostitutivo ormonale con GH, come pure le revisioni sistematiche della letteratura, concordano nel riconoscere che esso è ben tollerato e influisce positivamente sulla qualità della vita nel lungo termine e, pur essendo variabili i risultati sugli effetti metabolici e cardiovascolari, anche in questo caso si sono evidenziati molti aspetti positivi.

In particolare, gli effetti benefici specifici sulla composizione corporea (aumento della massa magra e riduzione della massa grassa) osservati a breve termine vengono mantenuti anche a lungo termine; così pure un miglioramento della densità ossea e della forza muscolare.

Per quanto riguarda il metabolismo lipidico, sembra essere influenzato positivamente anche a lungo termine, con riduzione di colesterolo totale e LDL e aumento di colesterolo HDL; non c’è unanimità circa l’effetto sui trigliceridi. Numerosi studi sull’uomo hanno suggerito che la somministrazione di GH negli adulti con deficit di GH può ridurre l’adiposità viscerale e migliorare il disturbo cardiometabolico.

La terapia con GH antagonizza l’azione dell’insulina sui tessuti periferici, come il muscolo scheletrico, il fegato e il tessuto adiposo, quindi aumenta la produzione di glucosio dal muscolo scheletrico e fegato e diminuisce l’assorbimento di glucosio dal tessuto adiposo; la produzione di insulina è aumentata per compensare l’aumento di glucosio circolante dopo somministrazione di GH. Alcuni studi hanno sollevato preoccupazioni per l’aumento della resistenza all’insulina e l’aumento della glicemia a digiuno durante il trattamento con GH, specialmente nei pazienti con obesità e in quelli anziani. Studi su bambini e adolescenti hanno anche suggerito che la somministrazione di GH può indurre resistenza all’insulina nel trattamento a breve termine, ma è interessante vedere come i risultati a lungo termine dimostrino che vi è solo una moderata evidenza di aumento della glicemia, senza tuttavia variazioni della resistenza insulinica.

Rimane comunque prudente monitorare possibili conseguenze negative sul metabolismo del glucosio durante e dopo la somministrazione di GH; sono necessari studi longitudinali su larga scala per esaminare l’influenza a lungo termine del GH.

Riguardo ai parametri cardiovascolari, i dati a lungo termine sono piuttosto limitati e non sembra che pressione arteriosa sistolica e massa ventricolare siano influenzate; risultati importanti si sono ottenuti dallo studio dello stato pro-infiammatorio collegato direttamente allo stato di GHD e al miglioramento dello stesso durante il trattamento con rhGH. La proteina C reattiva (PCR) è un marker di infiammazione considerata ora un fattore di rischio cardiovascolare indipendente; suoi elevati livelli sono considerati predittivi di sviluppo di diabete di tipo 2 e ipertensione e associati a prognosi cardiovascolare negativa. Sia i soggetti magri sia quelli obesi con GHD presentano un aumento della PCR, suggerendo uno stato pro-infiammatorio collegato direttamente al GHD; è stato altresì dimostrato come il trattamento ormonale sia associato a una ridotta PCR, indipendentemente dal peso o da azioni immunomodulanti.

Sono stati studiati anche altri marker di infiammazione; aumentati livelli di IL-6 e TNF-α sono stati documentati nei pazienti con GHD indipendentemente dal BMI o dall’obesità, la terapia sostitutiva è stata in grado di ridurre efficacemente la produzione delle due molecole.

Pertanto, in conclusione, la popolazione GHD potrebbe essere considerata ad alto rischio cardiovascolare e dal trattamento sostitutivo con rhGH ci si può aspettare, oltre a un miglioramento della qualità della vita, della composizione corporea e delle performance muscolari, un apporto importante in termini di protezione cardiovascolare.

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