Fondazione Cesare Serono
FONDAZIONE CESARE SERONO

L'informazione è salute

Bassa statura da deficit di gene SHOX

Parere degli esperti |time pubblicato il
Bassa statura da deficit di gene SHOX

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


L’accrescimento staturale e la conseguente altezza in età adulta sono regolati da un complesso sistema di fattori; infatti, l’accrescimento è il risultato dell'interazione di fattori genetici, nutrizionali, ormonali e ambientali. Il ruolo principale è sicuramente svolto dall’apparato endocrino anche attraverso l’asse GH-IGF1 (oltreché di altri ormoni) e dall’apparato scheletrico che, attraverso un corretto equilibrio tra proliferazione e differenziazione dei condrociti, garantisce la fisiologica estensione del corpo in lunghezza e in larghezza.

Potrebbe interessarti anche…

La bassa statura è una delle cause più comuni che spingono i genitori a richiedere una valutazione pediatrica ed endocrinologica pediatrica.

Sono molte le patologie che devono essere prese in considerazione nel caso in cui ci si trovi di fronte a un bambino con bassa statura. Non sempre è possibile riuscire a determinare la causa eziologica di un deficit staturale, in questi casi si parla di bassa statura idiopatica. Numerosi studi hanno focalizzato l’attenzione sui probabili fattori genetici alla base di una bassa statura; attualmente sono noti oltre 300 geni correlati all’accrescimento, tra questi è rilevante il gene SHOX.

I cromosomi sessuali (cromosomi X e Y) svolgono un ruolo importante nella determinazione dell’altezza. È noto, infatti, come la completa o parziale perdita del cromosoma X sia direttamente implicata nello sviluppo della bassa statura oltre che di altre anomalie scheletriche. Il gene SHOX (short stature homeobox) è situato all’estremità̀ telomerica del braccio corto di entrambi i cromosomi sessuali (nel cromosoma X a livello della regione Xp22.3; nel cromosoma Y a livello di Yp11.3), nella cosiddetta regione pseudoautosomale 1 (PAR1). Esso è costituito dagli esoni 1-5 e dagli esoni 6a e b, ottenuti tramite splicing alternativo. I geni della regione PAR1 sfuggono all’inattivazione del cromosoma X e pertanto entrambe le copie del gene SHOX vengono espresse sia nei maschi sia nelle femmine.

Durante la divisione meiotica, nel corso della spermatogenesi, la regione SHOX di PAR1 può essere un hotspot di ricombinazione tra i cromosomi X e Y. SHOX sembra essere implicato nello sviluppo degli arti e degli archi faringei negli embrioni umani e, successivamente, nella differenziazione e proliferazione dei condrociti. Questo gene possiede un ruolo fondamentale durante l’embriogenesi e il successivo sviluppo delle caratteristiche fisiche dell’individuo, regolando il pattern di accrescimento corporeo nel tempo e nello spazio.La funzione del gene SHOX è dose-dipendente. La perdita di funzione di un solo allele SHOX (condizione di eterozigosi nota come “aploinsufficienza”) risulta in un deficit che causa scarso accrescimento. Nonostante SHOX sia situato nei cromosomi sessuali, l'aploinsufficienza SHOX è caratterizzata da una modalità di ereditarietà autosomica dominante; questo fenomeno è definito come “ereditarietà pseudoautosomica dominante”.

D’altra parte, l’assenza in omozigosi del gene SHOX porta alla displasia mesomelica di Langer, una condizione estremamente rara caratterizzata da grave bassa statura e da deformità scheletriche.

Alcuni studi in letteratura hanno inoltre individuato una ulteriore via di trasmissione del deficit del gene SHOX; secondo questi lavori le mutazioni del gene SHOX in eterozigosi potrebbero essere trasferite dal cromosoma Y al cromosoma X e viceversa con un modello che viene definito "gene SHOX saltante".

Le mutazioni del gene SHOX più frequentemente descritte sono delezioni geniche di differenti dimensioni che coinvolgono il gene stesso o le regioni di regolazione dei suoi enhancer che sono collocate 50-250 kb a valle della sequenza codificante. Queste delezioni rappresentano circa l’80% di tutte le mutazioni conosciute a carico del gene SHOX. Altri difetti genetici riscontrati sono mutazioni missenso e non senso che si possono situare su tutta l’estensione della sequenza del gene; tra queste le più importanti coinvolgono gli esoni 3 e 4 che codificano per la porzione funzionale principale della proteina SHOX. Si ritiene che tutte le suddette mutazioni causino l'inattivazione della proteina SHOX o ne blocchino la traslocazione nucleare o la dimerizzazione.

Il gene SHOX è, pertanto, uno dei principali geni che regola la crescita nell'uomo. Il suo deficit è strettamente correlato alle seguenti condizioni cliniche: bassa statura idiopatica (ISS), sindrome di Turner (TS), discondrosteosi di Léri-Weill (LWD) o sindrome di Leri-Weill (LWS) e nanismo mesomelico di Langer.

La prevalenza delle mutazioni SHOX nei bambini con bassa statura idiopatica è stata stimata tra il 2 e il 15%; questa marcata differenza dipende dalle modalità attraverso le quali erano stati selezionati i bambini (nella popolazione generale la prevalenza è di circa 1-2%, mentre in casistiche selezionate di bambini con bassa statura disarmonica e che si riferiscono a Centri di terzo livello, la prevalenza può arrivare al 14-16%). Invece, nei soggetti con sindrome di Leri-Weill la prevalenza delle mutazioni SHOX è sicuramente e ovviamente elevata (fino al 90% in alcune casistiche). La sindrome di Turner è quasi sempre associata alla perdita di un gene SHOX a causa dell'aberrazione numerica o strutturale del cromosoma X che si riscontra in questa condizione.

A ulteriore dimostrazione di quanto il ruolo del gene SHOX sia importante nell’accrescimento, alcuni studi hanno documentato come una sua sovraespressione sia implicata nell'alta statura di individui con cariotipo 47, XXY (sindrome di Klinefelter) o 47, XXX (sindrome della tripla X). Inoltre, la trisomia della regione PAR1 (ove è situato il gene SHOX) è stata osservata in una femmina di alta statura. Tuttavia, recentemente sono state identificate microduplicazioni parziali o complete del gene SHOX con una gamma di dimensioni che varia da 13 a 346 kb in alcuni pazienti con bassa statura idiopatica e malattia di Leri-Weill. Si ritiene che tali riarrangiamenti dei cromosomi causino una interruzione dell'interazione tra le regioni enhancer e il promotore di SHOX, con conseguente riduzione dell'espressione genica.

Per quanto riguarda l'approccio genetico per la rilevazione delle mutazioni del gene SHOX, è fondamentale in prima istanza la ricerca di delezioni, essendo queste le mutazioni più frequentemente riscontrate.

Come altre proteine contenenti omeodominio, SHOX è una proteina nucleare e agisce come un fattore trascrizionale; nello specifico essa lega in modo selettivo le sequenze palindromiche di DNA 5′-TAAT (N) ATTA-3 ′.

Manifestazioni cliniche di pazienti con aploinsufficienza del gene SHOX

L’ampia variabilità fenotipica correlata al deficit del gene SHOX dipende dall’entità del deficit genico, parziale o totale. In caso di assenza completa del gene SHOX si determina un fenotipo caratterizzato da grave bassa statura e tratti dismorfici descritto come displasia mesomelica di Langer. Invece, mutazioni e delezioni a carico di una singola copia del gene SHOX nella maggioranza dei casi configurano un quadro di discondrosteosi di Leri-Weill.

Il deficit del gene SHOX sembra essere responsabile della bassa statura e delle anomalie scheletriche che si riscontrano nelle bambine con sindrome di Turner. Inoltre, anche in diversi casi di bassa statura idiopatica, il fenotipo è stato associato a difetti del gene SHOX. D’altra parte, individui di sesso femminile con un cromosoma X sovrannumerario (cariotipo 47,XXX) hanno una maggiore altezza rispetto a donne con normale cariotipo 46,XX. Ciò suggerisce che la presenza di tre copie del gene SHOX sia direttamente correlata a una maggiore altezza media. Spesso nei bambini in età prescolare il fenotipo del deficit del gene SHOX non è specifico. Le caratteristiche principali della mesomelia degli arti e della deformità di Madelung, ad esempio, si sviluppano nel tempo e compaiono durante la seconda decade di vita. Pertanto, inizialmente lo spettro clinico osservato assomiglia a diversi fenotipi e può essere ambiguo.

La displasia mesomelica di Langer è caratterizzata da grave bassa statura (<-3 SDS) associata a ipoplasia o aplasia dell’ulna e del perone. La riduzione dei segmenti mediani degli arti prende il nome di mesomelia. I pazienti con tale condizione clinica presentano una altezza media inferiore fino a -6,18 SDS rispetto alla norma e spesso possiedono altre anomalie scheletriche associate come l’ipoplasia della mandibola, la deviazione ulnare delle mani, l’assottigliamento distale dell’omero.

La malattia di Leri-Weill è la forma più comune di displasia mesomelica con una prevalenza stimata di 1/2000. Caratteristiche cliniche della malattia di Leri-Weill sono l’accorciamento dei segmenti medi delle ossa lunghe del braccio e della gamba e la deformità di Madelung, che ne rappresenta un rilevante segno clinico. La deformità di Madelung è una combinazione di alterazioni anatomiche a carico del polso costituite da incurvamento e accorciamento del radio, prominenza della testa ulnare e deviazione palmare e ulnare delle ossa carpali. La deformità di Madelung può essere diagnosticata radiologicamente dall'assenza o dal restringimento della porzione ulnare della epifisi radiale distale, dall'incurvamento anteriore dell'albero radiale e dalla sublussazione dorsale della testa ulnare. La lesione primaria della deformità di Madelung sembra essere una prematura fusione dell’epifisi distale del radio che, plausibilmente, deriva da un processo aberrante di morte cellulare a livello della cartilagine di coniugazione. Inoltre, in pazienti con deformità di Madelung, è stato identificato un legamento aberrante (legamento di Vickers), il quale comprime l’epifisi distale del radio e interferisce con la sua crescita lineare. Sembra che questo legamento si sviluppi come conseguenza di una forza meccanica aberrante a causa della crescita asimmetrica del radio e dell'ulna. In particolare, sebbene la deformità di Madelung sia una caratteristica della malattia di Leri-Weill, può verificarsi anche in associazione as altri disturbi come la sindrome da esostosi multipla, displasia epifisaria multipla, mucopolisaccaridosi e pseudoipoparatiroidismo di tipo 1b.

Dal punto di vista genetico i vari studi hanno dimostrato che il 70% dei casi di malattia di Leri-Weill è causato da una mutazione del gene SHOX, in genere rappresentata da delezioni nel 70% dei casi.

La sindrome di Turner è una malattia cromosomica associata alla perdita parziale o completa del cromosoma X. In circa il 60% dei casi il cariotipo è 45,XO; nella restante percentuale dei casi è presente mosaicismo 45,XO/46,XX o vi è un difetto strutturale del cromosoma X. I segni clinici più comuni sono la bassa statura e l’insufficienza ovarica oltre che numerose malformazioni scheletriche. Circa il 90% delle pazienti con sindrome di Turner presentano bassa statura e l’unico gene fino a oggi individuato come causa è il gene SHOX. Le anomalie scheletriche si osservano invece con una frequenza minore, circa nel 35-60% delle pazienti affette da sindrome di Turner; le più comuni sono: palato ogivale, cubito valgo, genu valgus e quarto metacarpo breve. Lo stesso gene SHOX sembra essere implicato nella genesi di queste alterazioni. Altre caratteristiche sono: scoliosi, micrognazia e, meno frequentemente, mesomelia e deformità di Madelung.

L’altezza media nei pazienti affetti da sindrome di Turner è inferiore di circa -3,2 SD rispetto alla norma; è da sottolineare comunque che il deficit del gene SHOX rappresenta la principale, ma non unica, causa di bassa statura nei pazienti affetti da sindrome di Turner.

I bambini con bassa statura idiopatica sono invece caratterizzati da normali aspetto fisico e sviluppo neurocognitivo. La bassa statura idiopatica è per definizione di origine ed eziologia sconosciuta: test diagnostici endocrinologici non rivelano alcuna anormalità̀ e, in particolare, è escluso un eventuale deficit di GH. La scoperta di SHOX ha fatto ipotizzare un probabile ruolo di questo gene nell’eziologia di bassa statura idiopatica. In letteratura sono stati pubblicati una serie di studi volti a valutare l’incidenza di mutazioni del gene SHOX nella bassa statura idiopatica. Alcuni autori hanno riscontrato un difetto del gene SHOX in circa il 2% dei bambini con bassa statura idiopatica. Secondo altri autori la frequenza di mutazioni di SHOX nella bassa statura è più elevata rispetto agli studi precedenti, variando dal 7% al 12%.

Diagnosi delle anomalie del gene SHOX

L'aploinsufficienza del gene SHOX può essere diagnosticata dalla presenza della deformità di Madelung e di bassa statura disarmonica mesomelica, sebbene queste caratteristiche siano presenti solo in una certa percentuale di pazienti. Una storia familiare di bassa statura ereditata a carattere autosomico dominante supporta la diagnosi di aploinsufficienza SHOX. Alcuni autori hanno dimostrato che la disproporzione corporea è un segno caratteristico di aploinsufficienza SHOX. Altri autori hanno sviluppato un sistema di punteggio per caratterizzare i soggetti candidati ai test genetici per l’identificazione di aploinsufficienza SHOX. Gli elementi calcolati nel sistema di punteggio sono: il rapporto tra la lunghezza dell’apertura delle braccia e l’altezza, il rapporto tra l’altezza da seduto e l’altezza, l’indice di massa corporea, il cubitus valgus, l’avambraccio corto, l’incurvamento dell'avambraccio, l’ipertrofia muscolare e la lussazione dell'ulna.

L'analisi molecolare è utile per confermare la diagnosi di aploinsufficienza SHOX. La diagnosi di deficit del gene SHOX viene stabilita in un individuo che risulta positivo a una delle seguenti indagini genetiche molecolari: una delezione in eterozigosi di SHOX (80-90% delle persone colpite) – le delezioni possono comprendere tutte o parte delle sequenze SHOX o solo dell’enhancer, lasciando SHOX intatto; una variante patogenetica in eterozigosi di SHOX (10-20% delle persone colpite).

La radiografia mano-polso nella diagnosi di deficit del gene SHOX

I tre segni radiologici cardine del deficit del gene SHOX e della LWD sono: l’acquisizione di una forma a triangolo dell’epifisi distale del radio, l’acquisizione di una forma a piramide del carpo con l’osso lunato che ne va a costituire la punta e l’aumentata lucenza radiografica maggiormente apprezzabile a livello del radio distale, precisamente sul lato ulnare in cui l'osso appare meno denso rispetto all'altro lato.

Gestione dei bambini con anomalie del gene SHOX

Valutazioni successive alla prima diagnosi

Per stabilire la gravità della patologia in un individuo a cui è stata diagnosticata un deficit di SHOX, si raccomanda la valutazione dei seguenti parametri:

  • Valutazione dell’accrescimento. Altezza, apertura delle braccia, altezza da seduti. È utile calcolare il rapporto estremità-tronco o rapporto altezza-altezza seduto.
  • Valutazione dello stadio puberale nei bambini prepuberi e puberi per valutare se l'uso dell'ormone della crescita ricombinante umano (rhGH) può essere appropriato.
  • Presenza della deformità di Madelung. Prominenza dell'ulna distale, limitazione della pronazione e della supinazione dell'avambraccio e dolore al polso.
  • Scoliosi.
  • Indice di massa corporea (BMI). Spesso sopra la media; principalmente a causa dell'accorciamento delle gambe.

Trattamento delle manifestazioni

Bassa statura

I bambini con bassa statura in età prepubere possono beneficiare della terapia con ormone della crescita umano ricombinante (terapia rhGH) (dose 50 µg/kg di peso corporeo/giorno). Questo trattamento può portare a un guadagno di 7-10 cm nell’altezza finale. Le radiografie mano-polso per la determinazione dell'età ossea devono essere eseguite alla visita iniziale e ogni anno durante la terapia con rhGH per valutare la maturazione nel tempo.

Uno studio controllato randomizzato (RCT) della durata di due anni ha dimostrato che il trattamento con rhGH ad alte dosi migliora la crescita (in termini di altezza finale) dei bambini con deficit di SHOX e dei pazienti con sindrome di Turner in egual misura. La terapia con rhGH, inoltre, sembra essere scevra da effetti avversi radiologici in coloro che sono stati trattati. A prescindere dalla terapia con GH è opportuno monitorare la crescita di un bambino con deficit di SHOX ogni sei mesi.

Deformità bilaterale dolorosa di Madelung

La gestione conservativa consiste nell’uso di supporti ortopedici (stecche da polso) durante i periodi di maggiore disagio e l'utilizzo di dispositivi ergonomici come ad esempio tastiere ergonomiche per il computer. Queste misure possono ridurre il dolore al polso e alla mano, ma non migliorano la storia naturale della deformità.

Sono state tentate diverse procedure operative per ridurre il dolore e ripristinare la funzionalità del polso. Sebbene alcuni autori raccomandino di non operare fino alla maturità scheletrica per il timore che un intervento chirurgico in tenera età possa causare ulteriori deformità, altri autori riportano risultati incoraggianti per quanto riguarda la fisiolisi della porzione ulnare del radio e la sezione del legamento di Vickers eseguita in infanzia tardiva. La risonanza magnetica, secondo tali studi, potrebbe consentire una diagnosi precoce e la successiva tempestiva rimozione del legamento di Vickers, che sembra avere un ruolo centrale nello sviluppo della deformità di Madelung. Ad oggi, i protocolli di gestione per i pazienti con aploinsufficienza SHOX non sono completamente delineati. Il trattamento con GH ha migliorato con successo la velocità di crescita in diversi pazienti. Gli effetti del GH sulla crescita della statura sono risultati sovrapponibili tra i pazienti con aploinsufficienza SHOX e i pazienti con sindrome di Turner. Tuttavia, i risultati del trattamento con GH a lungo termine necessitano di essere valutati in modo più approfondito con studi futuri. Dal momento che Donze e coll. hanno riferito che il trattamento con GH è risultato più efficace nei pazienti con delezioni della regione di enhancer rispetto agli individui con anomalie intrageniche, i pazienti devono essere classificati in base al tipo di mutazione. Inoltre, sebbene alcuni autori abbiano suggerito che la terapia di soppressione con GnRH può essere utile per prevenire lo sviluppo della deformità di Madelung in pazienti di sesso femminile, i risultati di questa terapia devono essere ulteriormente studiati.

L’approccio chirurgico è stato utilizzato per ridurre il dolore o migliorare la funzionalità del polso in alcuni casi con grave deformità di Madelung. Inoltre, alcuni studi hanno suggerito che la rimozione chirurgica del legamento di Vickers in combinazione con l’osteotomia cuneiforme dorso-radiale della metafisi distale del radio può essere utile per i pazienti con deformità di Madelung. Tuttavia, non è stata ancora determinata una procedura chirurgica ottimale per la deformità di Madelung.

Conclusioni

SHOX è uno dei principali geni che regolano l’accrescimento nell'uomo e la sua aploinsufficienza è alla base della bassa statura sia sindromica che non sindromica. L'aploinsufficienza SHOX rappresenta un unico disturbo pseudoautosomico dominante che deriva principalmente da CNV submicroscopiche nella regione PAR1. Le sfide del futuro nella ricerca sul gene SHOX riguardano approfondimenti sul suo preciso ruolo nello sviluppo degli arti, nella identificazione di ulteriori enhancer ad azione cis e sviluppo di strategie terapeutiche ottimali per i bambini affetti da alterazioni di questo gene. È di rilevante importanza ricordare che la diagnosi di deficit di SHOX deve essere sospettata e confermata tempestivamente (possibilmente entro i 4-5 anni, al fine di iniziare precocemente il trattamento con ormone della crescita, che si è dimostrato efficace nel migliorare la prognosi staturale. Ulteriori studi consentiranno di ottimizzare ulteriormente l’accrescimento e lo sviluppo puberale di questi bambini.

Francesco Chiarelli, Milena Catenaro - Clinica Pediatrica, Università di Chieti

Bibliografia di riferimento

  • Clement-Jones M, Schiller S, Rao E, et al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome. Hum Mol Genet 2000;9:695-702.
  • Falcinelli C, Iughetti L, Percesepe A, et al. SHOX point mutations and deletions in Leri-Weill dyschondrosteosis. J Med Genet 2002;39:E33.
  • Hristov G, Marttila T, Durand C, et al. SHOX triggers the lysosomal pathway of apoptosis via oxidative stress. Hum Mol Genet 2014;23:1619-30.
  • Gatta V, Palka C, Chiavaroli V, et al. Spectrum of phenotypic anomalies in four families with deletion of the SHOX enhancer region. BMC Med Genet 2014;15:87.
  • Iughetti L, Bernasconi S, Caruso-Nicoletti E, et al. Il deficit del gene SHOX come causa di bassa statura. Medico e Bambino 2011.
  • Kant SG, van der Kamp HJ, Kriek M, et al. The jumping SHOX gene - crossover in the pseudoautosomal region resulting in unusual inheritance of Léri-Weill dyschondrosteosis. J Clin Endocrinol Metab 2011;96:E356-9.
  • Léri A, Weill J. Une affection congenitale et symétrique du developpement osseux: la dyschondrosteose. Bull Mem Soc Med Hosp (Paris) 1929;35:1491-4.
  • Lien S, Szyda J, Schechinger B, et al. Evidence for heterogeneity in recombination in the human pseudoautosomal region: high resolution analysis by sperm typing and radiation-hybrid mapping. Am J Hum Genet 2000;66:557-66.
  • Marchini A, Ogata T, Rappold GA. A track record on SHOX: from basic research to complex models and therapy. Endocr Rev 2016;37:417-48. Clin Genet 2000;57:449-53.
  • Ogata T, Muroya K, Sasaki G, et al. SHOX nullizygocity and haploinsufficiency in a Japanese family: Implication for the development of Turner skeletal features. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:1390-4.
  • Rao E, WeissB, FukamiM, et al. Pseudoautosomal de- letions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome. Nat Genet 1997;16:54-63.
  • Rappold G, Blum WF, Shavrikova EP, et al. Genotypes and phenotypes in children with short stature: clinical indicators of SHOX haploinsufficiency. J Med Genet 2007;44:306-13.
  • Sabherwal N, Bangs F, Röth R, et al. Long-range conserved non-coding SHOX sequences regulate expression in developing chicken limb and are associated with short stature phenotypes in human patients. Hum Mol Genet 2007;16:210-2.
  • Schiller S, Spranger S, Schechinger B, et al. Phenotypic variation and genetic heterogeneity in Léri-Weill syndrome. Eur J Hum Genet 2000;8:54-62.
  • Schneider KU, Sabherwal N, Jantz K, et al. Identification of a major recombination hotspot in patients with short stature and SHOX deficiency. Am J Hum Genet 2005;77:89-96.
  • Seki A, Jinno T, Suzuki E, et al. Skeletal deformity associated with SHOX deficiency. Clin Pediatr Endocrinol 2014;23:65-72.
  • Shears DJ, Guillen-Navarro E, Sempere-Miralles M, et al. Pseudoautosomal inheritance of Langer mesomelic dysplasia caused by a SHOX homeobox missence mutation. Am J Med Genet 2002;110: 153-7.
  • Stuppia L, Calabrese G, Gatta V, et al. SHOX mutations detected by FISH and direct sequencing in patients with short stature. J Med Genet 2003;40:E11.
  • Zinn AR, Wei F, Zhang L, et al. Complete SHOX deficiency causes Langer mesomelic dysplasia. Am J Med Genet 2002;110:158-63.