Il bambino di bassa statura: importanza della corretta diagnosi

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Il bambino di bassa statura: importanza della corretta diagnosi

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Si definisce un bambino con bassa statura patologica se presenta un’altezza inferiore a –1,6 deviazioni standard (SDS) rispetto alla media per la sua etnia/popolazione e/o rispetto al suo target parentale dato dai genitori [1].

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La normale crescita corporea deriva da un processo evolutivo che si esprime come effetto sommatorio di più geni connessi con la capacità di sopravvivenza [2]. Durante la fase di accrescimento somatico, l’incremento staturale risulta infatti sia un indicatore di buona salute sia un marker sensibile di malattia [3].

Inizialmente il processo fondamentale di crescita staturale era considerato l’asse ipotalamo-ipofisi-apparato scheletrico e quindi rappresentato dall’ormone della crescita (GH) e dal fattore di crescita insuline-like growth factor 1 (IGF-1) [4]. Tuttavia, con l’avvento delle nuove biotecnologie appaiono sempre più preponderanti anche nuovi meccanismi molecolari e in particolare quelli che coinvolgono i geni attivi nei processi di proliferazione e maturazione della cartilagine di accrescimento [5-6].

Classificazione dei disturbi della crescita scheletrica

I fattori che influenzano la crescita lineare scheletrica possono essere categorizzati in vari modi, ma più semplicemente distinti in fattori che agiscono intrinsecamente alla cartilagine di accrescimento oppure originano da altre parti del corpo. Questa classificazione porta quindi a distinguere i disturbi scheletrici in due gruppi: rispettivamente i disturbi primari (intra) e secondari (extra) della cartilagine di accrescimento [5-7].

Nel gruppo dei fattori estrinseci alla cartilagine sono inclusi ormoni, citochine e fattori di crescita potenzialmente affetti a causa congenita o acquisita. Tra questi, sicuramente il più conosciuto disturbo di crescita è rappresentato dal difetto di secrezione GH-IGF1 ma altri sistemi come gli ormoni tiroidei, i glucocorticoidi o gli steroidi sessuali posso interferirvi [8]. Anche i deficit nutrizionali interferiscono sulla crescita somatica, parimenti all’aumento di citochine infiammatorie circolanti dei disordini infiammatori o autoimmuni (ad es., morbo di Crohn) o alterazioni di organi (ad es., acidosi tubulare renale) [3].

Al gruppo dei disturbi primari della cartilagine di accrescimento storicamente appartengono le sindromi cromosomiche (ad es., sindrome di Down) o le displasie scheletriche, causate da rare varianti con grave effetto fenotipico. Un tipico esempio risulta l’acondroplasia secondaria al deficit in eterozigosi del gene FGFR3 a cui si associa anche una chiara trasmissione mendeliana [9]. È interessante notare che con l’attuale approccio di studio GWAS (genome-wide association study) vengono identificati molteplici loci (geni) coinvolti nella cascata di controllo dei processi di crescita somatica. Oltre alle suddette storicamente note varianti cromosomiche o alleliche rare in frequenza ma “potenti’ nell’indurre un fenotipo patologico, vengono identificate varianti sempre più frequenti ma dall’effetto progressivamente più blando [10,11]: la “potenza” fenotipica di queste varianti risulta inversamente proporzionale alla loro frequenza delle popolazioni. Almeno 3290 sono gli SNPs (single nucleotide polymorphisms) non completamente in linkage associati alla statura corporea capaci quindi di spiegare complessivamente solo il 24,6% circa della variabilità staturale [12].

Ruolo dell’ormone della crescita nella diagnosi di bassa statura patologica

Fin dai primi anni Settanta la diagnostica del deficit dell’ormone della crescita (GHD) è entrata nella pratica clinica dopo la dimostrazione del rilascio dell’ormone GH in seguito a stimolazione ipoglicemica insulino-indotta [13] o alla somministrazione acuta di glucagone e altre sostanze secretogene [14]. Questi test di stimolazione hanno permesso la diagnosi della carenza funzionale di GH, e quindi hanno consentito di distinguere i pazienti con GHD da quelli con aspetto fenotipico simile ma normale secrezione. A seguito di ciò, l’etichetta di “bassa statura idiopatica” (ISS) venne consolidata per i bambini bassi ma con normale secrezione di GH, normale peso alla nascita e assenza di difetti cromosomici o altre malattie croniche evidenti [15], diventando in tutta la Comunità scientifica pediatrica come un gruppo diagnostico “specifico” [16]. Dopo oltre 35 anni, il termine ISS rimane a designazione popolare per bambini bassi senza una particolare definizione eziologica che però ben poco li caratterizza. Per il tipico raggruppamento familiare, i pazienti con bassa statura familiare (FSS) e quelli con ritardo di costituzionale crescita non sono stati esclusi da questo raggruppamento (cioè ISS).

Dopo l’ottobre 1985 con l’approvazione all’uso del recombinant human GH (rhGH) da parte della FDA [17], la diagnosi di ISS diventò importante per le implicazioni prescrittive almeno negli USA. Nei primi studi randomizzati condotti, si sono avuti risultati positivi in termini di promozione della statura anche su soggetti ISS [18,19]. Prevedibilmente, questi risultati portano nel 2003 all’approvazione dell’uso del rhGH per l’ISS da parte della FDA sebbene sotto alcuni criteri vincolanti: statura <–2,25 SDS, assenza di malattia di base o di carenza secretoria di GH con riduzione della previsione staturale rispetto al target genetico. Simili studi preliminari condotti anche in Europa non hanno mostrato però sovrapponibili vantaggi soprattutto in termini di effettivo miglioramento della qualità della vita [21] compromettendone l’approvazione da parte dell’EMEA [22]. In particolare, i pazienti ISS trattati con rhGH negli studi europei hanno mostrato una risposta incoerente: il loro catch up growth nel primo anno di terapia non risultava predittivo di quanto ottenibile nei successivi anni, sottolineando la marcata eterogeneità dei pazienti ISS [23].

Nel periodo in cui il GH era considerato il principale fattore di regolazione della crescita, la diagnosi di ISS descriveva soggetti che cadevano in uno spettro continuo tra la carenza secretiva ipofisaria e l’insensibilità periferica al GH. Secondo questo modello, i soggetti ISS avrebbero avuto un equilibrio fisiologico “normale” tra questi due estremi, come anche nei soggetti FSS, in cui ancora nessun difetto endocrino veniva identificato nel bambino e nei propri genitori.

Veniva comunque ricercato e trovato un deficit di IGF-1 in una percentuale di pazienti ISS con bassa statura ma normale secrezione di GH [24] ma distanti clinicamente e fenotipicamente dalla sindrome di Laron [25]. A riprova di ciò, Cohen et al. [26] riportano che alte dosi di rhGH erano necessarie (ed efficaci!!) per raggiungere un IGF-1 sierico parti a +2,0 SDS in questi soggetti. Altre prove di subnormalità nella generazione dell’IGF-1 sono state descritte in altri studi [26,27] con specifici test di induzione. Rispetto ai controlli normali, i pazienti indagati presentavano livelli sierici di IGF-1 nella porzione inferiore del range di normalità sia basalmente sia dopo induzione indipendentemente dalla dose di rhGH utilizzata. Questi risultati ormonali sfidano quindi la storica definizione di ISS, in cui si afferma l’assenza di anomalie endocrine evidenti. Tuttavia, poiché la scoperta che la maggior parte dei geni associati alla statura scheletrica non hanno una relazione diretta con l’asse GH-IGF1 [12], si conferma più plausibile focalizzarsi su altri meccanismi molecolari intrinseci alla cartilagine di accrescimento [5].

I soggetti con FSS presentano praticamente una caratterizzazione clinica sovrapponibile a quelli ISS (cioè bassa statura senza una particolare definizione eziologica) salvo il criterio aggiuntivo di raggruppamento familiare assente negli altri. Ma ancora, non sono criteri particolarmente stringenti. Nei soggetti con FSS, se una ereditarietà dominante di bassa statura è rintracciabile in una o più generazioni, difetti monogenici (gene singolo) come nelle mutazioni NPR2 [28] e SHOX [29], tipo sindrome di Noonan [30], mutazioni GHR negative dominanti [31] sembrano essere decisamente più probabili. Ovviamente l’ereditarietà di più varianti nello stesso locus o addirittura di multipli loci potrebbe anche interagire nel fenotipo FSS [32]. Risulta quindi plausibile che la bassa statura dei FSS derivi da una poligenicità (vari geni) ereditata da entrambi i genitori dove varianti alleliche comuni – cioè piuttosto frequenti nella popolazione – di molteplici geni interagiscono e sommano i loro effetti (anche se deboli) nel determinare un fenotipo staturale patologico [28]. Quest’ultimo modello con geni multipli risulta anche probabile nel caso dei soggetti ISS, almeno in alternativa a una ereditarietà di soli difetti recessivi o mutazioni de novo.

Bassa statura nei soggetti nati piccoli per età gestazionale

La maggior parte (circa 90%) dei bambini nati piccoli per l’età gestazionale (SGA), definiti con un peso e/o una lunghezza alla nascita inferiore a –2,0 SDS rispetto alla corrispondente età gestazionale [33], mostra generalmente un recupero di crescita entro i primi 2-3 anni di vita [34], raggiungendo una statura normale entro gli 8 anni [35]. Tuttavia, nel restante 10% dei casi persiste un ritardo di crescita somatico con un alto rischio di bassa statura finale anche inferiore al target parentale, soprattutto per i soggetti con lunghezza alla nascita inferiore a –2,0 SDS [36]. Questi soggetti richiedono quindi una valutazione endocrinologica specialistica come possibili candidati al trattamento con rhGH [33] e possono rappresentare fino al 20% di tutti i referti di bassa statura patologica [37].

Sebbene in origine si ritenesse che la piccola taglia alla nascita di questi soggetti potesse essere considerata la “causa primitiva” del loro scarso accrescimento, ora sembra più probabile che un bambino nato SGA debba essere inquadrato come un bambino con un disturbo della crescita prenatale con non specificato esordio [38]. In altre parole, il termine SGA risulta eziologicamente vicino al termine “idiopatico” come nell’ISS, salvo l’istaurarsi del processo fin dalla gestazione e non solo successivamente alla nascita. Non stupisce quindi il riscontro di un continuum di “bassa statura non sindromica” riscontrata nei bambini nati SGA come in quelli nati adeguati per l’età gestazionale appropriata (definibili anche ISS?) [39]. Da ciò risulta evidente come la distinzione tra soggetti con ritardo di crescita nati SGA e soggetti non SGA o ISS possa essere artificiosa in molti casi.

Con il termine SGA, divenuto nel tempo quasi sinonimo di ‘’bambino nato SGA con bassa statura patologica”, viene indicato quindi un gruppo altamente eterogeneo: nella sua definizione può includere influenze geografico-ambientali, paterno-materne, placentari e ovviamente fetali [40]. Noti disturbi della crescita associati con l’essere SGA sono sindromi clinicamente definite come la sindrome di Silver-Russell, di Noonan, di Prader-Willi, di Bloom, delle 3M e la Nneurofibromatosi di tipo 1 e le displasie scheletriche (disturbi della condrogenesi) secondarie a mutazioni dei geni ACAN, FGFR3, NPR2 e SHOX [29]. Anche i difetti del recettore IGF-1 (IGF1R) sono stati classificati nei disturbi secondari della crescita [7]. Per contro, un’ereditarietà monogenica come quella appena riportata non è riscontrabile nella maggior parte dei soggetti SGA dove altri modelli eziopatologici devono essere necessariamente supposti.

Quali pazienti possono giovare di un approfondimento genetico oggi?

Vista la sostanziale assenza di criteri diagnostici clinico-strumentali specifici nei soggetti SGA, ISS o FSS, le analisi genetiche apparirebbero come unico “cavallo di battaglia” utile per discriminare. Oltre alle ovvie problematiche legate alla tempistica e ai costi, è realmente attuabile un simile approccio “molecolare” per tutti questi pazienti anche disponendo di specifici pannelli di geni target?

I bambini con crescita patologica nati SGA o con dimensioni alla nascita normali rappresentano un gruppo clinico eterogeneo in cui a oggi è riconoscibile una causa genetica solo nel 40% dei casi a seconda delle casistiche [28,41,42]. Ma vista questa difficoltà/incapacità tecnologica odierna a giungere a una diagnosi genetica definitiva, potremmo anzitutto chiederci, almeno in Italia, perché attuare questo sforzo diagnostico se questo non influisse direttamente sulla prescrivibilità terapeutica.

In generale, le indagini genetiche sono sicuramente indicate in caso di sospetta malattia monogenica. Indizi in tal senso possono essere un grave ritardo staturale, microcefalia o macrocefalia anche parentale, dismorfismi, sproporzioni corporee, anamnesi familiare positiva o nascere SGA [43]. Arrivare a una diagnosi molecolare definitiva in pazienti con sospetto clinico di malattia genetica risulta tanto più importante perché migliorerà sensibilmente la gestione terapeutica permettendo uno specifico follow-up sanitario. Ne sono chiari esempi i pazienti con lieve dismorfismo affetti da sindrome di Noonan, quelli con lieve insensibilità al rhGH o pazienti con sproporzione corporea borderline suggestiva per varianti dei geni SHOX, ACAN o NPR2 [5,44,45]. Un approccio clinico personalizzato, oltre al trattamento di base con rhGH, ne migliora sicuramente la qualità di vita a lungo termine trattando e prevenendo le problematiche correlate alla sindrome.

Accanto alle implicazioni per la scelta terapeutica, lo scopo principale delle indagini genetiche resta comunque identificare malattie monogeniche che hanno un effetto significativo sulla crescita per il soggetto e per la propria progenie [32]. Nei bambini con ISS ci si potrebbe aspettare la presenza degli stessi difetti genetici dei soggetti FSS: in essi, entrambi i genitori con statura normale potrebbero essere portatori di varianti recessive oppure esservi una variante genica patogena de novo. Un esempio di apparente ISS di origine genetica è la variante pseudoesone GHR che può presentarsi con bassa statura lieve e normali livelli sierici di IGF-1 [46].

Nel caso di un bambino SGA o ISS dismorfico in cui la diagnosi è incerta, un’impostazione vincente potrebbe essere il whole exome sequencing (WES) di specifici pannelli genici come nell’identificazioni di mutazioni del gene BLM che conferma la diagnosi di sindrome di Bloom [47]. In casi speciali in cui viene sospettato un nuovo disturbo monogenico, può essere eseguito un WES in “trio”, cioè del paziente e di entrambi i genitori [38]. È probabile che le future analisi bioinformatiche di prossima generazione legate alla tecnologia di sequenziamento genico mostreranno che in molti casi il fenotipo patologico è legato alla combinazione di più varianti (epi)genetiche [48].

La decisione di adottare test genetici specifici deve essere però presa dal medico soppesando gli indizi diagnostici relativi al disturbo primario di crescita e alla loro gravità intrinseca [43]. In generale, maggiore è la gravità della bassa statura, più è probabile che ci sia un difetto genetico identificabile [6,28], ma il numero e la gravità di eventuali altre anomalie congenite o le caratteristiche dismorfiche (ad es., displasia scheletrica o disabilità intellettiva associata microcefalia o macrocefalia parentale) devono essere aggiunti all’interpretazione [28,32,43]. Questo concorda con la raccomandazione che non tutti i bambini con ritardo staturale debbano essere sottoposti a indagini genetiche [6], soprattutto senza un sospetto clinico forte (di presenza sindromica). I soggetti con lieve dismorfia senza ulteriori caratteristiche cliniche anormali non dovrebbero essere testati. Allo stesso modo, i bambini con età ossea ritardata, previsione staturale vicino al range di normalità e anamnesi familiare positiva per pubertà ritardata dovrebbero essere inquadrati come ritardo costituzionale della crescita e/o puberale e ancora non testati. Per tutti gli altri soggetti, l’utilità e l’applicabilità degli screening genetici sono oggetto di acceso confronto scientifico.

Conclusioni

Il termine generico di “bassa statura non sindromico” può essere utilizzato indistintamente per il ritardo staturale del soggetto nato SGA oppure non SGA (come il soggetto ISS o FSS) [29]. Infatti, la designazione di SGA, ISS o FSS non costituisce una diagnosi clinica precisa e sono necessarie ulteriori indagini per identificare l’eziologia sottostante ove possibile [40]: tutto ciò con il fine ultimo di migliorare la gestione clinica del paziente. Nel prossimo futuro, queste ulteriori indagini saranno verosimilmente di tipo (epi)genetico ad ampio “raggio” genomico. Appare quindi utile rivedere la nostra impostazione diagnostica dei soggetti ISS o SGA con bassa statura patologica come entità vicine e incluse nei disturbi primari della cartilagine di accrescimento. A tale proposito, Rapaport e colleghi [38] hanno recentemente proposto di includere la diagnosi di SGA nello stesso gruppo di ISS nella prossima revisione della Classificazione Internazionale di Diagnosi Endocrine Pediatriche [7].

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