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Accrescimento e sviluppo puberale nelle malattie infiammatorie croniche intestinali

Parere degli esperti |time pubblicato il
Accrescimento e sviluppo puberale nelle malattie infiammatorie croniche intestinali

Gli articoli della sezione "Il parere degli esperti" riguardano alcuni fra gli argomenti più importanti e dibattuti delle rispettive aree cliniche. Dato il livello di approfondimento raggiunto, i testi possono contenere termini e concetti molto complessi. L’utilizzo del glossario potrà essere di aiuto nella comprensione di questi articoli e altri contenuti del sito, più divulgativi, contribuiranno a chiarire gli argomenti trattati.


Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono patologie infiammatorie del tratto gastrointestinale a eziologia sconosciuta, caratterizzate dalla loro cronicità e dalla tendenza ad avere un decorso altalenante con fasi attive e fasi silenti.

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Le MICI sono classificate principalmente in due forme: la rettocolite ulcerosa (RCU) e la malattia di Crohn (MC). Entrambe presentano caratteristiche comuni, quali il decorso cronico ricorrente, sintomi intestinali e talvolta manifestazioni extraintestinali. Sia nella malattia di Crohn sia nella rettocolite ulcerosa sembra essere predominante il ruolo di una risposta immunitaria alterata, geneticamente determinata.

All’esordio i sintomi della MC sono più variegati rispetto alla RCU. Nella maggior parte dei casi, la MC esordisce con dolore addominale, diarrea, riduzione dell’appetito e perdita di peso; possono anche essere presenti fistole perianali, ragadi, ascessi perianali ricorrenti. Inoltre l’arresto della crescita e un concomitante ritardo puberale possono precedere lo sviluppo di sintomi intestinali o dominare l’esordio della malattia. Un arresto della crescita è presente addirittura nel 40% dei pazienti con MICI e, alla diagnosi, oltre la metà dei pazienti con MC riporta una perdita di peso.

Patogenesi

La patogenesi delle MICI (ovvero l’insieme dei meccanismi alla base della patologia) non è stata ancora del tutto chiarita, ma è ben noto il ruolo della disfunzione di tutto il sistema immunitario. Una alterata risposta immunitaria agli antigeni batterici in soggetti geneticamente predisposti sembra essere uno dei fattori alla base dello sviluppo dell’infiammazione cronica. Le lesioni evidenziabili a livello della mucosa intestinale, in una prima fase, sono costituite da accumulo in uno strato della parete intestinale di cellule del sistema immunitario (linfociti, plasmacellule e macrofagi) e formazioni di ulcere aftose. In seguito l’afflusso di macrofagi porta alla formazione di ulcerazioni estese della mucosa e il processo infiammatorio può interessare tutto lo spessore della parete intestinale portando alla fibrosi e alla stenosi (occlusione). Aree di mucosa normale si alternano a zone interessate dall’infiammazione.

I linfociti T e i macrofagi dell’infiltrato infiammatorio esprimono frequentemente il recettore per l’interleuchina 2 (IL-2R) e possono rilasciare questo recettore nella sua forma solubile (sIL-2R) nel circolo sanguigno. Elevati livelli sierici di sIL-2R sono stati riscontrati nella malattia di Crohn in fase attiva. Le citochine, e altri mediatori dell’infiammazione (prostaglandine, leucotrieni, radicali liberi dell’ossigeno) prodotti da cellule linfoidi attivate, oltre a svolgere un ruolo nello sviluppo delle lesioni intestinali, potrebbero essere responsabili di alcune delle manifestazioni sistemiche della malattia, quali la cachessia, lo scarso accrescimento e l’aumento degli indici di flogosi.

Deficit di crescita e pubertà ritardata nelle MICI

In un quarto dei pazienti con MICI, la patologia viene diagnosticata durante l’infanzia e l’adolescenza, la maggior parte dei casi durante lo spurt puberale (accelerazione della crescita con la quale si raggiunge la statura definitiva). Circa un terzo dei pazienti con MC presenta un ritardo di crescita. Nonostante numerosi studi e approfondimenti in merito, non sono ancora del tutto noti i meccanismi alla base di questa situazione: le principali ipotesi sono rappresentate dalla malnutrizione e dalla reazione infiammatoria presente durante la malattia attiva. Inoltre, l’elevato livello delle citochine proinfiammatorie può influenzare la crescita ma anche l’inizio della pubertà e la sua progressione.

Deficit di crescita

Il deficit di crescita viene definito come un’altezza inferiore a 2 o più deviazioni standard rispetto alla media per età e rappresenta una delle maggiori complicazioni delle MICI nei bambini: infatti viene riportato tra il 15-40% dei pazienti con esordio in età pediatrica della malattia di Crohn e nel 3-10% dei pazienti con RCU. I bambini presentano dolore addominale, malassorbimento dovuto al danno della mucosa intestinale, aumentata richiesta energetica in virtù di un aumentato stato infiammatorio: da tutto ciò scaturisce un minor apporto calorico e, dunque, una situazione di malnutrizione che potrebbe essere alla base del deficit di crescita. Un altro fattore che potrebbe contribuire al deficit di crescita è rappresentato dalla resistenza al GH (growth hormone, ormone della crescita), dovuta allo stato di infiammazione. In condizioni normali, il GH stimola il fegato a produrre il fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1).

Il ruolo dell’IGF-1, tra gli altri, è quello di agire sull’apparato scheletrico promuovendo la crescita delle ossa lunghe; questo ormone ha attività insulino-simile e promuove la proliferazione e la differenziazione cellulare, soprattutto a livello cartilagineo e muscolare. Nei pazienti con malattia di Crohn i livelli circolanti di IGF-1 risultano diminuiti, in quanto la loro concentrazione dipende da numerosi fattori connessi tra loro, come lo stato nutrizionale, l’attività della malattia, i livelli di citochine plasmatiche in circolo, come il TNF (fattore di necrosi tumorale) e l’IL-1 (interleuchina-1). L’infiammazione infatti induce una resistenza delle cellule del fegato (epatociti) alla stimolazione da parte del GH a produrre IGF-1. Nonostante i ridotti livelli di IGF-1, i pazienti in età pediatrica con diagnosi di malattia di Crohn hanno una normale secrezione di GH, suggerendo un certo grado di resistenza al GH stesso.

Un’altra ipotesi legata all’alterata funzione dell’IGF-1 è quella che riguarda le proteine leganti l’IGF-1 (IGFBP): infatti, l’IGF-1 si lega a sette diverse proteine, che nel complesso regolano la sua biodisponibilità in circolo e sono esse stesse influenzate da un eventuale stato infiammatorio. La principale fra queste è la IGFBP-3, i cui livelli circolanti diminuirebbero durante la fase attiva della MC.

Numerosi studi in passato si sono concentrati sulla ricerca di eventuali geni che conferissero suscettibilità per la malattia di Crohn e per il deficit di crescita nello specifico (correlato con questa patologia). I geni maggiormente associati con MC, come NOD2/CARD15, non sembrano influenzare in alcun modo il deficit di crescita; secondo uno studio recente potrebbe rappresentare un’eccezione in tal senso il gene OCTN (nelle varianti 1 e 2), ma in ogni caso questa associazione deve essere dimostrata con ulteriori ricerche cliniche.

La produzione di IGF-1 risulta essere influenzata in maniera negativa anche dalla terapia cronica corticosteroidea, di cui si parlerà in seguito.

L’intervallo tra esordio dei sintomi e diagnosi di MICI sembra inoltre essere correlato con il grado di gravità del deficit di crescita che, a sua volta, potrebbe dipendere dal sito dell’infiammazione. È stato infatti osservato che pazienti con una malattia attiva principalmente a livello del tratto digiunale dell’intestino hanno un grado maggiore di deficit di crescita, in quanto presentano spesso sintomi meno specifici rispetto alla localizzazione nel colon che, invece, permetterebbe una più precoce diagnosi.

Pubertà ritardata

La pubertà ritardata è un riscontro frequente negli adolescenti affetti da malattie croniche: viene definita come l’assenza dello sviluppo del bottone mammario nei soggetti di sesso femminile o dell’aumento del volume testicolare nei soggetti di sesso maschile che sia 2 o 2,5 deviazioni standard in ritardo rispetto alla media della popolazione. I meccanismi alla base non sono ancora del tutto noti: anche in questo caso potrebbero essere coinvolte le citochine proinfiammatorie, come l’IL-1 o il TNF-alfa, che inibiscono la produzione di steroidi sessuali o agendo direttamente sulle gonadi oppure attraverso la soppressione della secrezione di GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine, che induce il rilascio di gonadotropine FSH e LH dall’ipofisi anteriore). Alcuni studi, non ancora confermati, ipotizzano inoltre che in questo quadro potrebbe essere coinvolta anche la leptina (ormone importante nella regolazione dell’ingestione e della spesa calorica), i cui livelli ridotti, dovuti a una riduzione della massa grassa per la malnutrizione, possono contribuire al ritardo della pubertà. La pubertà ritardata nei pazienti con MICI può determinare anche la riduzione della mineralizzazione dell’osso e, conseguentemente, peggiorare la qualità di vita.

Trattamento (risoluzione dell’infiammazione)

In considerazione del fatto che le MICI in età pediatrica insorgono principalmente nell’età in cui comincia l’attivazione puberale, o negli anni immediatamente precedenti, è necessaria una risposta immediata e più precoce possibile per avere un buon outcome in età adulta, in particolare per quanto riguarda l’altezza.

Glucocorticoidi

La terapia corticosteroidea ha un potente effetto antinfiammatorio e viene correntemente impiegata nelle fasi acute moderate e gravi delle MICI, nonostante i suoi noti effetti avversi proprio relativi al ritardo di crescita e alla ridotta mineralizzazione ossea. Sono molteplici e complessi i meccanismi tramite i quali i glucocorticoidi influiscono sulla velocità di crescita: infatti, essi contribuiscono, insieme alla malattia stessa, a sopprimere l’osteoblastogenesi, favorendo l’azione degli osteoblasti e l’apoptosi degli osteociti, quindi una minore formazione dell’osso. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono l’assorbimento di calcio a livello della mucosa intestinale e facilitano l’escrezione del calcio a livello urinario, favorendo ulteriormente il riassorbimento del tessuto osseo. I glucocorticoidi riducono anche l’espressione dei recettori del GH epatici, diminuendo la produzione di IGF-1.

5-Aminosalicilati

Gli studi relativi all’uso di questi farmaci in età pediatrica e al loro ruolo nell’eventuale deficit di crescita sono ancora troppo pochi, ma non sembrano essere evidenti effetti positivi sulla crescita.

Immunosoppressori

L’immunosoppressione indotta dalla azatioprina favorisce la remissione delle lesioni mucosali in circa il 50% dei pazienti con MC. Inoltre, questi farmaci contrastano il deficit di crescita sia direttamente tramite un effetto antinfiammatorio (determinando una ridotta produzione di citochine infiammatorie e aumentando la produzione di quelle antinfiammatorie come la IL-10), sia direttamente perché portano a una significativa riduzione dell’uso dei glucocorticoidi.

Farmaci biologici

Il farmaco biologico più frequentemente usato nelle MICI è infliximab, anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa. La sua efficacia nella remissione e nella fase di mantenimento nei pazienti pediatrici affetti da MICI è oramai indubbia, sono vari e ancora poco chiari i meccanismi specifici tramite i quali può influire sull’accrescimento. Anche in questo caso sembra comunque importante il suo ruolo antinfiammatorio, in particolare sul primo step della cascata infiammatoria. Inoltre, anche l’efficacia di infliximab permette una riduzione dell’impiego dei glucocorticoidi, con i risultati positivi sulla crescita che ne derivano.

Nutrizione enterale esclusiva (EEN)

In alcuni studi è stato osservato, dopo l’impiego della nutrizione enterale esclusiva, un aumento dell’IGF-1 e dell’IGFBP-3, che probabilmente è, anche in questo caso, dovuto alla riduzione dello stato infiammatorio e al miglioramento dello stato nutrizionale. L’EEN potrebbe inoltre agire permettendo una sorta di bowel rest (“riposo intestinale”) con una diminuita attività metabolica intestinale e una modifica della flora intestinale, riducendo la presenza degli antigeni sulla barriera e rallentando così ulteriormente la cascata infiammatoria.

Ormone della crescita

Alcuni studi hanno suggerito la possibilità di somministrare rhGH per stimolare l’accrescimento, anche, indirettamente, migliorando l’assorbimento intestinale dei macronutrienti. Si tratta tuttavia di studi sporadici che hanno bisogno di ulteriori eventuali conferme.

Conclusioni

La determinazione della curva di crescita, dunque dell’altezza, del peso e dello stadio puberale del bambino è sempre fondamentale per eseguire un esame obiettivo completo in età pediatrica: sia in bambini che abbiano già una diagnosi eventuale di malattia infiammatoria cronica, sia in quelli in cui questo tipo di patologie debbano essere sospettate.

Infatti il deficit di crescita e il ritardo della pubertà rappresentano complicazioni molto importanti delle MICI, e più precoce sarà il loro riscontro migliore sarà l’outcome di questi pazienti una volta raggiunta l’età adulta.

Grazie a numerosi studi in letteratura, è noto che alla base di queste complicazioni vi sono in particolare uno stato di malnutrizione e tutto il processo infiammatorio che caratterizzano queste patologie (in particolare la malattia di Crohn). Pertanto, la terapia delle MICI deve avere soprattutto lo scopo di contrastare questi due meccanismi, evitando, per quanto possibile, la terapia corticosteroidea e avvalendosi invece di fattori anti-TNF-alfa e della nutrizione enterale esclusiva.

Francesco Chiarelli, Flavia Amaro - Clinica Pediatrica, Università di Chieti

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