Accrescimento e pubertà in bambini con diabete mellito

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Accrescimento e pubertà in bambini con diabete mellito

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Il diabete mellito in età pediatrica viene definito come un gruppo di disordini metabolici eterogeneo dal punto di vista patogenetico, clinico e genetico caratterizzato da elevati livelli di glucosio nel sangue (glicemia).

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Sebbene negli ultimi decenni si sia assistito a un aumento del diabete mellito di tipo 2 (T2D) nei bambini e negli adolescenti, in concomitanza con l’aumentare della prevalenza dell’obesità in età pediatrica, il diabete mellito di tipo 1 (T1D) rimane la forma più frequente.

Il T1D è la malattia cronica endocrino-metabolica più frequente nei bambini e rappresenta circa l’85-90% dei casi di diabete mellito in età evolutiva; è una malattia autoimmune caratterizzata da una progressiva perdita delle β-cellule pancreatiche con conseguente riduzione della secrezione insulinica e, nel corso dei diversi anni, sviluppo di diabete mellito clinicamente evidente. Dal punto di vista eziopatogenetico si tratta di una malattia complessa dovuta a fattori ambientali (agenti infettivi, chimici e anche alimentari) che si comportano come trigger dell’autoimmunità su un terreno genetico predisponente.

L’accrescimento nei bambini è un processo fisiologico complesso influenzato da molti fattori endocrinologici, nutrizionali e psicologici. La crescita ossea longitudinale è caratterizzata da una differenziazione ordinata dei condrociti della cartilagine di accrescimento che passano da uno stato di riposo a uno stadio ipertrofico attraverso un processo proliferativo.

L’asse ormone della crescita-fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (GH-IGF-1) è il più importante regolatore endocrino della crescita lineare nei bambini e negli adolescenti. Il GH stimola la proliferazione dei condrociti agendo sia direttamente su di essi, sia indirettamente, stimolando la sintesi epatica e locale dell’IGF-1, che a sua volta promuove l’ipertrofia dei condrociti.

Una volta prodotto, l’IGF-1 si associa in modo reversibile a specifiche proteine leganti il fattore di crescita insulino simile (IGFBP). Ad oggi si conoscono diversi tipi di IGFBPs ciascuna di esse svolge un ruolo differente, compresi il trasporto di IGF-1, la modulazione dell’interazione dell’IGF-1 con i recettori cellulari e la clearance dell’IGF-1. L’IGF-1 in circolo è legato prevalentemente all’IGFBP-3 che media l’interazione tra l’IGF-1 e i suoi recettori legando l’IGF-1 in un complesso ternario con la subunità acido-labile (ALS). L’IGFBP-1, al contrario, è un potente regolatore negativo della bioattività dell’IGF-1.

Il GH, oltre a promuovere la sintesi di IGF-1, inibisce la prodizione di IGFBP-1 e IGFBP-2 e induce la produzione di IGFBP-3, IGFBP-4 e IGFBP-5 [1].

All’interno del processo di accrescimento la pubertà rappresenta un evento fondamentale che porta all’acquisizione dell’altezza finale dell’adulto e al raggiungimento della capacità riproduttiva.

Durante il periodo puberale si assiste a un notevole aumento della velocità di crescita (scatto di crescita puberale) regolato da una sottile interazione tra l’asse GH-IGF-1 e l’asse GnRH-LH/FSH. Sia gli estrogeni sia gli androgeni hanno effetti molto rilevanti sull’accrescimento lineare e aumentano l’ampiezza della secrezione pulsatile di GH e IGF-1 nel periodo puberale.

Asse GH-IGF-1 nei bambini con T1D

Come altre malattie croniche, il T1D può avere un impatto negativo sulla crescita e sullo sviluppo puberale del bambino.

Molti dati in letteratura evidenziano come l’insulina eserciti numerosi effetti sull’asse GH-IGF-1. Difatti, l’insulina modula l’espressione epatica del recettore del GH (GHR) e interagisce con il segnale post-recettoriale, regolando conseguentemente la sintesi di IGF-1 e delle IGFBP [2]. A tal proposito, diversi studi mettono in luce che i bambini con T1D, e in particolare i pazienti con diabete e scarso controllo metabolico, presentano alcune alterazioni dell’asse GH-IGF-1 [3]. Nello specifico, la carenza insulinica si associa a bassi livelli circolanti di IGF-1 e IGFBP-3 e alti livelli di IGFBP-1, nonostante i livelli di GH nel siero risultino aumentati [2,4].

Nel corso degli anni è emerso come una concentrazione di insulina intraportale insufficiente si accompagni ad alti livelli di IGFBP-1 con conseguente inibizione dell’attività dell’IGF-1 [4,5].

Inoltre, la terapia con insulina sottocute sembra migliorare queste anomalie, ma non le normalizza completamente [6]. Questo dato è in accordo con l’evidenza che la terapia con insulina esogena sottocute non è in grado di sostituire la secrezione di insulina pancreatica nella circolazione portale.

In supporto a questa ipotesi, un recente studio che ha confrontato i pazienti trattati con pompa insulinica intraperitoneale con i pazienti trattati con regimi di iniezione giornaliera multipla e/o con pompa sottocutanea, ha evidenziato come le concentrazioni di IGF-1 fossero più elevate nei pazienti in terapia intraperitoneale [7].

Oltre al ruolo svolto dalla carenza insulinica sull’asse GH-IGF-1, esistono altri meccanismi che possono contribuire all’alterato processo di crescita nei bambini con T1D [8]. È stato riscontrato che i bambini con diabete presentano elevati livelli sierici di diverse molecole infiammatorie tra cui interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-8 (IL-8), fibrinogeno e proteina C-reattiva. Queste e altre molecole infiammatorie possono avere un impatto sulla crescita sia esercitando un’azione diretta sulla cartilagine di accrescimento sia indirettamente, attraverso la riduzione dei livelli di IGF-1 [9].

A tal proposito, in uno studio su bambini con T1D, è stato dimostrato che nel gruppo con valori di emoglobina glicosilata (HbA1c) più elevati erano presenti livelli più alti di IL-8 e concentrazioni sieriche più basse di IGF-1 rispetto al gruppo con migliore controllo metabolico [10].

Accrescimento prima dell’esordio del T1D

Sebbene esistano dati contrastanti in letteratura, numerose evidenze mostrano come i bambini all’esordio del T1D siano più alti dei loro coetanei sani.

In uno studio condotto su una popolazione di bambini tedeschi e austriaci con T1D diagnosticato tra il 1980 e il 2000, è stato segnalato che la deviazione standard dell’altezza (SDS) alla diagnosi era significativamente più alta rispetto alla media della popolazione sana. Inoltre, questo effetto appariva più pronunciato nei bambini con diagnosi in età più giovane [11].

A tal proposito, diversi autori hanno evidenziato un aumento dell’altezza alla diagnosi di T1D nei bambini con diagnosi in età compresa tra 5 e 10 anni rispetto ai loro coetanei sani, mentre non si sono riscontrate differenze significative nei pazienti con esordio precoce o tardivo della malattia [12].

Secondo alcuni autori l’aumento di statura dei bambini all’esordio del T1D può essere spiegato dal progressivo deficit di insulina che accompagna gli anni precedenti l’insorgenza del diabete. Difatti, la progressiva riduzione dei livelli di insulina, accanto a livelli più elevati di GH, sembrerebbe determinare la progressiva proteolisi dell’IGFBP-3 con conseguente aumento della biodisponibilità di IGF-1 negli anni che precedono l’insorgenza della malattia [2].

Sulla base di queste osservazioni è stato valutato il modello di crescita dei bambini prima dell’esordio del T1D come fattore di rischio per lo sviluppo della malattia. In particolare, il gruppo di studio EURODIAB ha condotto uno studio retrospettivo che dimostrava che altezza SDS, peso SDS e BMI SDS erano significativamente aumentati nei pazienti con T1D rispetto ai bambini sani. Inoltre, tale studio ha sottolineato che le differenze massime si verificano tra uno e due anni di età [13].

Molti studi hanno confermato questi dati sottolineando come un rapido aumento di altezza, peso e BMI nella prima infanzia fosse collegato allo sviluppo di autoimmunità e al successivo sviluppo di T1D nei bambini [14].

Al contempo, sono stati svolti alcuni studi prospettici su bambini a rischio di sviluppare T1D che hanno valutato la relazione tra il modello di accrescimento precedente l’insorgenza della patologia e lo sviluppo di autoimmunità.

In un sottogruppo delle coorti BABYDIAB e BABYDIET in Germania, è emerso come l’età avanzata del picco di BMI infantile (indicativo di un aumento di peso meno rapido) è correlata in maniera inversamente proporzionale allo sviluppo di autoimmunità delle isole pancreatiche.

Al contrario, dagli stessi studi è emerso come lo sviluppo di autoimmunità è direttamente associato a un rapido incremento del BMI SDS e dell’altezza SDS [15].

Dati simili sono emersi anche da altri studi e sono stati presi come prova dell’ipotesi di “sovraccarico”. Secondo tale ipotesi, l’aumento dei tassi di crescita e l’eccesso di adiposità si associano a uno stato di insulino-resistenza, con conseguente iperfunzione delle β-cellule pancreatiche e maggiore espressione dell’antigene. Ciò contribuisce allo sviluppo di autoimmunità e alla progressiva insufficienza delle β-cellule [16].

Accrescimento e pubertà dopo l’esordio del T1D

La letteratura fornisce numerose evidenze che sottolineano come negli anni che seguono l’esordio del diabete si assiste a una riduzione dell’altezza SDS e della velocità di crescita SDS. Sia la velocità di crescita prepuberale sia lo scatto di crescita puberale appaiono ridotti nei bambini con T1D rispetto ai loro coetanei sani.

Sebbene sia noto che lo scatto di crescita puberale (pubertal growth spurt) dei bambini con T1D ha un’età di insorgenza invariata, in letteratura si discute se vi siano differenze di genere per quanto riguarda i modelli di crescita durante il periodo puberale [17].

Nel corso degli anni molti studi hanno mostrato uno scatto puberale ridotto solo nel sesso femminile, con una statura finale inferiore all’altezza target dei genitori. Al contrario, altri dati indicano una crescita lineare alterata durante la pubertà solo nei maschi [2].

Plumper et al. hanno analizzato i dati di 1294 pazienti con T1D di età compresa tra i 7 e i 16 anni e hanno riscontrato una significativa riduzione della velocità massima di crescita durante lo scatto puberale solo nei ragazzi, mentre le ragazze dopo aver raggiunto il picco della velocità di crescita hanno presentato un modello caratterizzato da un calo più rapido della velocità di crescita rispetto alla popolazione di riferimento [17]. Questo e altri studi sottolineano che nei ragazzi la riduzione della velocità di crescita si verifica nel momento del massimo scatto di crescita, mentre le ragazze sembrano perdere altezza a causa di un più rapido declino della velocità di crescita dopo lo scatto puberale [18]. Tuttavia, è stato dimostrato che l’altezza SDS definitiva non presentava differenze statisticamente significative nei due sessi [11].

Molti studi hanno constatato, invece, che la statura definitiva era inferiore nei pazienti con scarso controllo metabolico (con elevati livelli di emoglobina glicosilata) e malattia di maggior durata. Difatti, è stato dimostrato che gli alti livelli di HbA1c sono correlati con una ridotta crescita in altezza negli adolescenti con T1D rispetto alla popolazione di riferimento [19].

In uno studio su adolescenti con T1D è stato evidenziato un peggior trend di crescita nei pazienti che successivamente hanno sviluppato microalbuminuria ed essi presentavano un peggior controllo metabolico rispetto a quelli che non hanno sviluppato microalbuminuria [20].

Una ulteriore conferma deriva dallo studio di Bonifing et al. su una coorte di bambini tedeschi e austriaci con T1D. In questo studio quando i soggetti sono stati divisi in diversi gruppi in base al controllo glicemico è emerso che il gruppo con valori di HbA1c <7% aveva una altezza finale SDS di + 0,030 cm; mentre i gruppi con valori di HbA1c compresi tra il 7 e l’8% e >8% avevano rispettivamente un’altezza finale SDS di -0,122 e -0,308 cm [11].

Infine, anche se i dati in letteratura indicano chiaramente che il T1D si associa a diminuzione della velocità di crescita e dell’altezza finale in età adulta, l’entità di tale effetto nella maggior parte dei soggetti risulta moderata [21]. In accordo con questi risultati, Brown et al., nel loro studio su 184 bambini con T1D, hanno documentato che, nonostante un ridotto scatto di crescita durante la pubertà, i bambini raggiungevano una altezza finale in linea con l’altezza target dei genitori [22).

Il periodo puberale, caratterizzato da rilevanti cambiamenti ormonali, metabolici e comportamentali, rappresenta un momento critico per il paziente con T1D, non solo in termini di raggiungimento della statura definitiva, ma anche a causa dei risvolti che questi cambiamenti fisiologici hanno sulla patologia.

A tal proposito, è ben noto che le variazioni ormonali che accompagnano l’età puberale influenzano la gestione delle malattie croniche. In particolare, durante la pubertà si verifica un aumento della secrezione di GH che a causa del suo effetto antinsulinico peggiora le alterazioni del metabolismo nella maggior parte dei pazienti con T1D. Difatti, il fabbisogno insulinico aumenta notevolmente durante il periodo puberale [23].

Per tale motivo, la determinazione dell’inizio e della progressione puberale nei pazienti con T1D riveste un ruolo fondamentale nella gestione dei giovani con diabete. Le attuali linee guida raccomandano esami fisici annuali con valutazione della progressione puberale mediante stadiazione di Tanner [24].

Alterazioni della crescita e altre complicanze del diabete

Esistono numerose evidenze a sostegno della relazione tra alterazione della crescita e complicanze microvascolari nel T1D.

Nel corso degli anni, numerosi studi hanno dimostrato che il deficit di altezza era correlato alla gravità sia della nefropatia sia della retinopatia [25].

A tal proposito, l’UK Microalbuminuria Collaborative Study Group ha riportato che i soggetti che sono progrediti verso la microalbuminuria erano in media 6 cm più bassi di quelli che non presentavano tale progressione [26].

Un elemento interessante deriva dallo studio di Waden et al. che ha esaminato i dati di due grandi coorti, il Finnish Diabetic Nephropathy Study (FinnDiane) e il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Questo studio ha evidenziato che nella coorte finlandese, altezza e nefropatia erano associate in maniera statisticamente significativa solo nei pazienti che hanno sviluppato il diabete prima dei 13 anni di età; mentre nella coorte DCCT, i pazienti con altezza al quartile più basso presentavano un alto rischio di progressione della nefropatia diabetica anche dopo aggiustamento per l’esposizione infantile al diabete [27].

Accanto alle note complicanze microvascolari del diabete, negli ultimi anni l’aumentata fragilità ossea ha suscitato notevole interesse come complicanza del diabete. È probabile che le stesse alterazioni nell’asse GH-IGF-1 che influenzano la velocità di crescita nei bambini con T1D siano alla base dell’aumentata fragilità scheletrica riscontrata nei pazienti con diabete [28]. Un recente studio ha mostrato per la prima volta che anche i bambini con T1D sono esposti a un maggior rischio di fratture ossee [29].

Sindrome di Mauriac

La sindrome di Mauriac è la condizione più grave che si associa alle alterazioni della crescita nei bambini con T1D. Questa sindrome, descritta per la prima volta nel 1930, si caratterizza per l’associazione di epatomegalia, deficit di crescita e pubertà ritardata. In aggiunta, i pazienti possono presentare un aspetto cushingoide, elevazione degli enzimi epatici e ipercolesterolemia [30].

L’epatomegalia è una caratteristica cardine della sindrome che si verifica a causa dell’accumulo di glicogeno epatico e può essere l’unica modalità di presentazione della malattia. Sebbene la patogenesi non sia stata completamente chiarita, la sintesi del glicogeno epatico sembra essere conseguenza degli alti livelli di glucosio ematico [31]. I possibili meccanismi per spiegare il ritardo della crescita nei bambini con sindrome di Mauriac sembrano essere la ridotta disponibilità di glucosio nei tessuti nei tessuti periferici, il ridotto livello di IGF-1 circolante e uno stato di resistenza relativa al GH.

La sindrome di Mauriac si osserva generalmente in adolescenti con T1D e scarso controllo metabolico. Tuttavia, solo una piccolissima percentuale dei pazienti con T1D non controllato sviluppa tale condizione. Questi dati hanno suggerito l’esistenza di altri fattori di rischio associati allo sviluppo della sindrome. In particolare, diversi autori hanno dimostrato il ruolo svolto dalla mutazione del gene della subunità 2 della fosforilasi chinasi γ (PHKG2) [32].

Inoltre, uno studio su pazienti con sindrome di Mauriac provenienti dal Regno Unito e dai Paesi Bassi ha mostrato un aumento dei livelli di lattato a digiuno suggestivo di un disturbo ereditario sottostante del metabolismo [33]. Dallo stesso studio è emerso che i bambini che raggiungevano un miglior controllo glicemico presentavano un miglioramento dell’epatomegalia e dei livelli delle transaminasi. Questi dati sottolineano il ruolo svolto dall’iperglicemia nella fisiopatologia della sindrome.

Attualmente tale sindrome rappresenta una condizione molto rara e la prognosi del deficit di crescita è migliorata grazie ai nuovi regimi insulinici e al miglior controllo della glicemia.

Effetti della terapia insulinica sulla crescita lineare nei bambini con T1D

Negli ultimi decenni, i nuovi regimi di terapia insulinica basati sull’iniezione di dosi multiple giornaliere (MDI) e sull’infusione sottocutanea continua di insulina (CSII), insieme al monitoraggio regolare della glicemia, hanno notevolmente migliorato il controllo metabolico nei pazienti con T1D. Sebbene l’ottimizzazione del controllo glicemico si associ a un miglioramento dell’altezza finale del bambino [19], esistono ancora dati incerti circa gli effetti dei nuovi regimi insulinici sul pattern di crescita dei bambini con diabete.

Un recente studio ha dimostrato come l’altezza SDS degli adulti con T1D potrebbe essere positivamente influenzata da una corretta insulinizzazione basale durante la pubertà [34].

Tuttavia, a causa della relazione tra i livelli di insulina intraportale e i livelli di IGFBP-1, la terapia con insulina sottocute sebbene in grado di migliorare le alterazioni della crescita nei bambini con T1D non le normalizza del tutto [6].

Negli anni diversi autori hanno indagato la correlazione tra i diversi regimi insulinici e la crescita lineare. Alcuni dati in letteratura mostrano che il trattamento con insulina Glargine, oltre a determinare un miglioramento dei livelli di HbA1c rispetto all’insulina NPH, determina una diminuzione della secrezione notturna di IGFBP-1, con conseguente aumento dei livelli di IGF-1 [35]. Tuttavia, uno studio più recente non ha riscontrato differenze significative sull’asse GH-IGF1 con l’uso di insulina Detemir o Glargine; anche se i bambini trattati con insulina Detemir presentavano un aumento maggiore di peso e altezza [36].

Conclusioni

Ad oggi, sebbene siano disponibili dati limitati, la letteratura ha confermato la presenza di alcune anomalie della crescita nei bambini e negli adolescenti con T1D. In particolare, è stato riscontrato un aumento dell’altezza alla diagnosi della malattia, più evidente nei bambini con diagnosi precoce, ed è stata dimostrata una successiva riduzione della velocità di crescita in età sia prepuberale sia puberale. Anche l’altezza finale in età adulta sembra esserecompromessa, sebbene in maniera moderata, e l’entità del deficit appare correlato sia con la durata del T1D sia con il controllo metabolico.

Attualmente le moderne terapie assicurano livelli di insulina più fisiologici rispetto alle terapie precedenti; tuttavia, alcune anomalie dell’asse GH-IGF-1 sono ancora rilevabili a causa della persistente ipoinsulinizzazione epatica.

L’evidenza di una crescita ridotta tra i bambini con T1D è quindi un’indicazione che, nonostante i molti progressi tecnologici nel trattamento del diabete mellito, resta ancora molto lavoro da fare per ottimizzare l’assistenza dei bambini con T1D. Studi longitudinali futuri consentiranno di valutare come le nuove tecnologie (infusione di insulina, monitoraggio continuo della glicemia, pancreas artificiale miniaturizzato), in particolare applicate sin dall’inizio della malattia, possono migliorare accrescimento e pubertà di bambini e adolescenti con diabete mellito.

Altri autori: Ilaria Mascioli – Clinica Pediatrica, Università di Chieti

Bibliografia

  1. Haw V, Oh Y, Rosenfeld RG. The insulin-like growth factor-binding protein (IGFBP) superfamily. Endocr Rev 1999;20:761-87.
  2. Santi E, Tascini G, Toni G, et al. Linear growth in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Int J Environ Res Pub Health 2019;16:36-77.
  3. Dunger DB, Cheetham TD. Growth hormone Insulin-Like Growth Factor I axis in insulin-dependent diabetes mellitus. Horm Res 1996;46:2-6.
  4. Cinaz P, Kendirci M, Kortoglu S, et al. Serum levels of insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor binding protein-3 in children with insulin-dependent diabetes mellitu. J Pediatr Endocrinol Metab 1996;9:474-82.
  5. Radetti G, Paganini C, Antoniazzi F, et al. Growth hormone-binding proteins, IGF-I and IGF-binding proteins in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Horm Res 1997;47:110-15.
  6. Shishko PI, Dreval AV, Abugova IA, et al. Insulin-like growth factors and binding proteins in patients with recent-onset type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus: Influence of diabetes control and intraportal insulin infusion. Diabetes Res Clin Pract 1994;25:1-12.
  7. van Dijk PR, Logtenberg SJ, Chisalita SI. Different effects of intraperitoneal and subcutaneous insulin administration on the GH-IGF-1 axis in type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2016;101:2493-501.
  8. Sederquist B, Fernandez-Vojvodich P, Zaman F, et al. Recent research on the growth plate: Impact of inflammatory cytokines on longitudinal bone growth. J Mol Endocrinol 2014;53:35-44.
  9. Raisingani M, Preneet T, Kohn B, et al. Skeletal growth and bone mineral acquisition in type 1 diabetic children; abnormalities of the GH/IGF-1 axis. Growth Horm IGF Res 2017;34:13-21.
  10. Van Sickle BJ, Simmons J, Hall R, et al. Increased circulating IL-8 is associated with reduced IGF-1 and related to poor metabolic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. Cytokine 2009;48:290-94.
  11. Bonfig W, Kapellen T, Dost A, et al. Growth in children and adolescents with type 1 diabetes. J Pediatr 2012;160:900-03.
  12. Ljungkrantz M, Ludvigsson J, Samuelsson U. Type 1 diabetes: increased height and weight gains in early childhood. Pediatr Diabetes 2008;9:50-56.
  13. EURODIAB Substudy 2 Study Group. Rapid early growth is associated with increased risk of childhood type 1 diabetes in various European populations. Diabetes Care 2002;25:1755-60.
  14. Beyerlein A, Thiering E, Pflueger M, et al. Early infant growth is associated with the risk of islet autoimmunity in genetically susceptible children. Pediatr Diabetes 2014;15:534-42.
  15. Yassouridis C, Leisch F, Winkler C, et al. Associations of growth patterns and islet autoimmunity in children with increased risk for type 1 diabetes: A functional analysis approach. Pediatr Diabetes 2017;18:103-10.
  16. Mitchell DM. Growth in patients with type 1 diabetes. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2017;24:67-72.
  17. Plamper M, Gohlke B, Wolfle J, et al. Interaction of pubertal development and metabolic control in adolescents with type 1 diabetes mellitus. 2017. J Diabetes Res 86:157-69.
  18. Parthasarathy L, Khadilkar V, Chiplonkar S, et al. Longitudinal growth in children and adolescents with type 1 diabetes. Indian J Pediatr 2016;53:990-92.
  19. Marcovecchio ML, Heywood JJ, Dalton RN, et al. The contribution of glycemic control to impaired growth during puberty in young people with type 1 diabetes and microalbuminuria. Pediatr Diabetes 2014;15:303-8.
  20. Luna R, Alvarez-Vàzquez P, Hervas E, et al. The role of diabetes duration, pubertal development and metabolic control in growth in children with type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2005;18:1425-31.
  21. Brown M, Ahmed ML, Clayton KL, et al. Growth during childhood and final height in type 1 diabetes. Diabet Med 1994;11:182-87.
  22. Daneman J, Hamilton D. Deteriorating diabetes control during adolescence: physiological or psychosocial? J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:115-26.
  23. Zhu J, Volkening LK, Laffel LM. Determination of pubertal status in youth with type 1 diabetes using height velocity and trajectories. J Clin Endocrinol Metab 2019;104:74-82.
  24. Penfold J, Chase HP, Marshall G, et al. Final adult height and its relationship to blood glucose control and microvascular complications in IDDM. Diabet Med 1995;12:129-33.
  25. The Microalbuminuria Collaborative Study Group. Predictors of the development of microalbuminuria in patients with Type 1 diabetes mellitus: a seven-year prospective study. Diabet Med, 1999;16:918-25.
  26. Waden J, Forsblom C, Thorn LM, et al. Adult stature and diabetes complications in patients with type 1 diabetes: the FinnDiane Study and the diabetes control and complications trial. Diabetes 2009;58:1914-20.
  27. McCabe L, Zhang J, Raehtz S. Understanding the skeletal pathology of type 1 and 2 diabetes mellitus. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2011;21:187-206.
  28. Weber DR, Haynes K, Leonard MB, et al. Type 1 diabetes is associated with an increased risk of fracture across the life span: a population-based cohort study using The Health Improvement Network (THIN). Diabetes Care 2015;38:1913-20.
  29. Patita M, Nunes G,lves de Matos A, et al. Mauriac Syndrome: a rare hepatic glycogenosis in poorly controlled type 1 diabetes. Port J Gastroenterol 2019;26:370-74.
  30. Pinto MJF, Melo N, Flores L, et al. Mauriac syndrome: a rare complication of type 1 diabetes mellitus. Eur J Case Rep Intern Med 2018;5:96-9.
  31. Burwinkel B, Rootwelt T, Kvittingen EA, et al. Severe phenotype of phosphorylase kinase-deficient liver glycogenosis with mutations in the PHKG2 gene. Pediatr Res 2003;54:834-39.
  32. Brouwers MC, Ham JC, Wisse E, et al. Elevated lactate levels in patients with poorly regulated type 1 diabetes and glycogenic hepatopathy: a new feature of Mauriac syndrome. Diabetes Care 2015;38:11-2.
  33. Bizzarri C, Timpanaro TA, Matteoli MC, et al. Growth trajectory in children with type 1 diabetes mellitus: The impact of insulin treatment and metabolic control. Horm Res Paediatr 2018;89:172-7.
  34. Lepore M, Panpanelli S, Fanelli C, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000;49:2142-8.
  35. Cherubini V, Pintaudi B, Iannilli A, et al. Long-acting insulin analogs effect on GH-IGF-1 axis of children with type 1 diabetes: a randomized, open-label, two-period, cross-over trial. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2016;124:276-82.
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