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Diagnosi differenziale delle diverse patologie che determinano ipostaturalismo

L’ipostaturalismo nel bambino può essere presente in numerose condizioni che presentano caratteristiche simili tra di loro e che, pertanto, devono essere attentamente valutate e codificate per una corretta diagnosi e un adeguato follow-up e/o trattamento. Tra le più frequenti, possiamo riconoscere:

  1. bassa statura familiare è una condizione molto frequente che rientra nell’ambito delle varianti della crescita normale. Le principali peculiarità che la caratterizzano sono: uno o entrambi i genitori con una statura inferiore al 3° centile (cioè quando tra 100 persone della stessa età e sesso il soggetto si pone tra i 3 più piccoli), regolare ritmo di crescita del bambino e statura finale adeguata al target (o bersaglio) genetico (calcolato in base alla formula: media dell’altezza dei genitori +6.5 cm se maschio, oppure -6.5 cm se femmina). Pertanto, il bambino è piccolo rispetto ai coetanei, ma non é “troppo piccolo in confronto ai genitori”. Durante i primi anni di vita, il soggetto presenta un rallentamento del ritmo di crescita e si pone lungo il percentile corrispondente al suo target genetico. L’aspetto è armonico. La pubertà inizia in epoca normale e la statura finale rientra nei limiti inferiori della normalità. Per la diagnosi non sono necessari esami.
  2. bassa statura da ritardo di crescita (denominato anche Ritardo di crescita e di pubertà): è una condizione non patologica, più frequente nel maschio, indice di un più lento processo di crescita e maturazione ossea. Nel periodo che precede lo sviluppo puberale si osserva un rallentamento della velocità di crescita con uno scatto puberale più tardivo rispetto ai coetanei, che normalmente mostrano i primi segni puberali a 12 anni e mezzo, nelle femmine, ed a 13 anni e mezzo nel maschio. Tale condizione è spesso presente in altri membri della famiglia che hanno stessa mostrato anch’essi una comparsa della pubertà più tardiva, rispetto ai coetanei. Non sempre, però, la saldatura delle cartilagini di accrescimento ed il completamento dello sviluppo puberale, in periodo più tardivo rispetto ai coetanei, permette di ottenere una statura definitiva corrispondente a quella dei genitori. Infatti, alcuni soggetti restano più piccoli dei genitori. A volte si può riscontrare un deficit (o carenza) transitorio di ormone della crescita (GH) che può essere trattato con terapia sostitutiva con GH. La diagnosi differenziale con il deficit classico di GH può essere difficile poiché le due condizioni hanno una notevole rassomiglianza. Nella femmina è necessario distinguerla dalla sindrome di Turner.
  3. bassa statura da Ritardo di crescita ad inizio intrauterino (IUGR): riguarda circa il 15% dei bambini che hanno presentato una crescita in utero ridotta rispetto alla norma. Le cause responsabili del ridotto accrescimento in utero possono essere fetali (esempio, infezioni), placentari (esempio, distacco della placenta) o materne (esempio, fumo di tabacco). Questi soggetti hanno un rischio sette volte maggiore di restare piccoli in età adulta. È stato documentato un rischio maggiore di sviluppare, in età adulta, diabete mellito non insulino-dipendente, ipertensione arteriosa, aumento dei lipidi, disturbi cardio- e cerebro-vascolari ed osteoporosi in età senile. Sebbene non presentino un deficit di GH o di altri ormoni, è stata proposta una terapia con GH che può essere praticata secondo protocolli stabiliti e validati da Commissioni Regionali.
  4. bassa statura da Deficit idiopatico di GH, isolato o associato a carenza di altri ormoni ipofisari: consiste nella riduzione o nella completa assenza di produzione di questo ormone da parte della ghiandola che secerne il GH (detta ipofisi). Tra le cause di ciò, vi sono malformazioni congenite dell’ipofisi (deficit ipofisario) o della regione che ne influenza la liberazione tramite ormoni stimolatori od inibitori della secrezione, cioè l’ipotalamo (deficit ipotalamico). Nella maggioranza dei casi, tuttavia, non si rileva alcuna causa, per cui si parla di “deficit idiopatico di GH (GHD)”. Il deficit di GH é una patologia caratterizzata clinicamente da anomalie auxologiche, quali la bassa statura, la ridotta velocità di crescita ed il ritardo della maturazione ossea. Esso rappresenta circa il 3% delle condizioni di bassa statura. Il sospetto clinico di GHD varia in base all’età del paziente. Già nel neonato, è possibile diagnosticare un deficit di GH sulla base di episodi di ipoglicemia, di un criptorchidismo e/o di un micropene e di un ittero prolungato, sebbene alla nascita la lunghezza ed il peso corporei rientrino nell’intervallo di normalità. Nel primo anno di vita, si riscontra un progressivo appiattimento della curva di crescita. Nelle epoche successive, la diagnosi di GHD è posta in caso di una statura bassa in confronto ai coetanei e/o in rapporto con il target genetico e, soprattutto, di un rallentamento della velocità di crescita. I bambini affetti da GHD possono presentare lieve obesità, specie al tronco, e talvolta alcune note caratteristiche come una “faccia da bambola”, una fronte prominente, un massiccio facciale poco sviluppato ed una dentizione ritardata. Il deficit di GH può essere distinto in congenito (ad esempio, da anomalo sviluppo della regione ipotalamo-ipofisaria) oppure acquisito (ad esempio, da patologia tumorale a carico di ipotalamo o ipofisi oppure da esiti di terapia radiante o antiblastica che sopprimono la secrezione di GH). La diagnosi di GHD necessita di test di laboratorio e di indagini strumentali (radiografia della mano sinistra per valutare l’età scheletrica e risonanza magnetica nucleare (RMN) della regione ipotalamo-ipofisaria) per essere confermata. I livelli basali di GH, che sono molto bassi, non permettono di formulare una diagnosi, per cui è necessaria una valutazione in risposta ad almeno due stimoli farmacologici classici. Questi permettono di definire un deficit come totale oppure parziale in base al valore massimo di GH ottenuto nel corso dei test. Se il primo test di stimolo mostra un deficit, viene effettuato un secondo test di stimolo per conferma. Classicamente si considerano affetti da deficit totale di GH i pazienti con picchi di GH inferiori a 5 ng/ml e da deficit parziali quelli con picchi compresi tra 5 e 10 ng/ml, in risposta ad almeno due stimoli farmacologici. A volte al deficit di GH si può associare la mancanza di altri ormoni ipofisari. In caso di deficit associati, le manifestazioni cliniche possono essere variabili, a seconda degli ormoni coinvolti. Ad esempio, un deficit dell’ormone tireostimolante (TSH), che induce la secrezione degli ormoni tiroidei da parte della tiroide, comporta un ipotiroidismo secondario, che può manifestarsi anche successivamente alla comparsa del deficit di GH. Il deficit dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormone che promuove la secrezione di cortisolo da parte del surrene, può essere subclinico, soprattutto in età adulta. Tuttavia, se non trattato adeguatamente, può portare a crisi di insufficienza della ghiandola surrenalica. Il deficit dell’ormone stimolante  le gonadotropine (GnRH) si può manifestare generalmente con un mancato inizio della pubertà per carente secrezione delle gonadotropine, che stimolano la secrezione di estrogeni o testosterone da parte dell’ovaio o del testicolo. Alla risonanza magnetica (RMN) dell'encefalo si possono osservare alterazioni della regione ipotalamo-ipofisaria, quali sviluppo mancato (aplasia) o ridotto (ipoplasia) dell'ipofisi, localizzazione in sedi anomale della neuroipofisi o interruzione del peduncolo ipofisario.
  5. bassa statura da Sindrome di Laron: si tratta di una rarissima malattia genetica caratterizzata dall’impossibilità per l’ormone della crescita di legarsi al proprio recettore e, quindi, di produrre un fattore di crescita, denominato IGF-I, responsabile del regolare accrescimento staturale. Questa sindrome, scoperta nel 1966 dal Prof. Zvi Laron (Israele), è stata identificata per la prima volta nelle popolazioni mediorientali. È caratterizzata da note peculiari quali bozze frontali prominenti e sclere blu, oltre ad una bassa statura di grado così severo da raggiungere in età adulta un’altezza di soli cm 125-130, se non trattata adeguatamente. Ad alti livelli di GH, sia in condizioni basali sia dopo stimolo farmacologico, si contrappongono valori molto bassi di IGF-I che non si modificano nemmeno dopo somministrazione esogena di GH.
  6. bassa statura da ipotiroidismo può essere congenita (ovvero presente dalla nascita) oppure acquisita. Nelle forme congenite il deficit di accrescimento si manifesta solo quando non è stata posta una diagnosi precoce nei primi giorni di vita e non è stato iniziato un trattamento tempestivo. Il soggetto si presenta con bassa statura con sproporzione dei segmenti corporei, arti corti e tozzi ed estremità larghe e brevi. Le indagini di laboratorio prevedono la diagnosi dell’ipotiroidismo congenito entro il 5° giorno di nascita a tutti i neonati, permettendo una diagnosi precoce. I dosaggi ormonali mostrano, in caso di ipotiroidismo, un valore di TSH elevato e di ormoni tiroidei come la tireoglobulina libera (T4 libera, in inglese Free T4: FT4) ridotti. Molto raro è l’ipotiroidismo terziario con TSH normale o basso e FT4 bassa. La radiografia della mano sinistra mostra un’età scheletrica ritardata rispetto alla cronologica.
  7. bassa statura da eccesso esogeno/endogeno di glucocorticoidi: è secondaria a eccesso di ormoni prodotti dal surrene (glucocorticoidi) e può riconoscere una causa endogena (la malattia di Cushing) o esogena (dovuta ad una terapia steroidea). Nel caso di forma endogena, oltre alla bassa statura, il soggetto presenta anche obesità, debolezza muscolare, strie (strisce) rubre alla radice degli arti e sull’addome, acne e segni di virilizzazione.
  8. bassa statura da diabete mellito in cattivo controllo: il ritardo di crescita nel diabete mellito è generalmente secondario ad oscillazioni troppo ampie della glicemia, con episodi ripetuti di cheto-acidosi. Il deficit staturale si riscontra di solito dopo 2-3 anni dalla diagnosi della malattia.
  9. bassa statura da pseudoipoparatiroidismo: i pazienti presentano una bassa statura, una sproporzione dei segmenti corporei con estremità corte, mani piccole e tozze, facies tipica (a palla), obesità,  ritardo mentale, ipocalcemia, iperfosfatemia e da elevati  livelli di paratormone, secondari a deficit recettoriale o post-recettoriale del paratormone stesso.
  10. nanismo primordiale: caratterizzato da una bassa statura non armonica con anomalie ossee causate da displasia scheletrica, anormali proporzioni corporee oppure dismorfie per aberrazioni cromosomiche (es. sindrome di Noonan, di Prader-Willi, di Turner, ecc.), in assenza di deficit ormonali.
  11. bassa statura da malattie croniche: cardiopatie congenite cianogene, artrite reumatoide giovanile, malattia infiammatoria intestinale, celiachia e acidosi renale tubulare, che può evolvere in insufficienza renale, possono determinare a lungo andare una bassa statura armonica senza deficit ormonali.
  12. nanismo da carenza affettiva: la bassa statura armonica è secondaria a traumi emotivi, quali abusi, separazione dei genitori, ecc. E’ stata anche trovata una ridotta secrezione di GH.

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Prof. Mauro Bozzola

Bibliografia essenziale

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